Класификация и особености на употребата на бета-лактамните антибиотични лекарства

Беталактамните антибиотици (UAVs) са в основата на съвременната терапия за инфекциозни заболявания. Те се характеризират с висока клинична активност, сравнително ниска токсичност, широк спектър на действие..

Основата на структурата на всички представители на тази група е бета-лактамният пръстен. Той също така определя антимикробните свойства, състоящи се в блокиране на синтеза на мембраната на бактериална клетка.

Общата химическа структура на бета-лактамите също определя възможността за кръстосана алергия към лекарства от тази група..

Антимикробна активност и проява на резистентност

Как бета лактамните антибиотици инактивират бактериите? Какъв е механизмът на тяхното действие? Микробната клетка съдържа ензимите транспептидаза и карбоксипептидаза, с помощта на които свързва веригите на пептидогликан - основното вещество на мембраната. Тези ензими имат различно име - пеницилин-свързващи протеини (PSB) поради способността им лесно да образуват комплекси с пеницилин и други бета-лактамни лекарства.

Комплексът UAV + PSB блокира целостта на структурата на пептидогликана, мембраната е унищожена, бактерията неизбежно умира.

Активността на UAV срещу микроби зависи от афинитетните свойства, т.е. афинитета към PSB. Колкото по-висок е този афинитет и степента на комплексация, толкова по-ниска е концентрацията на антибиотика, необходима за потискане на инфекцията и обратно.

Появата на пеницилин през 40-те революционизира лечението на инфекциозни заболявания и възпаления, причинени от различни микроорганизми, и спаси много животи, включително по време на военни операции. Известно време се смяташе, че е открита панацея.

Въпреки това през следващите десет години ефективността на пеницилин срещу цели групи микроби е намаляла наполовина.

Днес резистентността срещу този антибиотик е нараснала до 60-70%. В различните региони тези числа могат да варират значително..

Щамовете от стрептококи, стафилококи и други микроби, които причиняват тежки форми на нозокомиална инфекция, се превърнаха в бич на стационарните звена. Дори в един и същи град те могат да бъдат различни и да реагират различно на антибиотичната терапия..

С какво е свързана резистентността към бета лактамните антибиотици? Оказа се, че в отговор на тяхната употреба микробите са в състояние да произвеждат бета-лактамазни ензими, които хидролизират БПЛА.

Създаването на полусинтетични пеницилини и цефалоспорини направи възможно решаването на този проблем за известно време, тъй като те не са подложени на ензимна хидролиза. Решението се намира в създаването на защитени лекарства. Въвеждането на бета-лактамазни инхибитори позволява инактивиране на тези ензими, а антибиотикът се свързва свободно с PSB на микробната клетка.

Но появата на нови мутации на щамове на микроби води до появата на нови видове бета-лактамази, които унищожават активния център на антибиотиците. Основният източник на микробна резистентност е злоупотребата с антибиотици, а именно:

• самолечение;
• прекратяване на употребата до пълно възстановяване, като същевременно се подобрява благосъстоянието;
• употреба при вирусни инфекции;
• недостатъчна концентрация поради недостатъчна доза или пропуснато време.

При тези условия патогените развиват резистентност и последващата инфекция ще ги направи имунизирани срещу антибиотици..

Може да се каже, че в някои случаи усилията на създателите на нови антибиотици са насочени пред кривата, но по-често е необходимо да се търсят начини за преодоляване на вече завършените промени в устойчивостта на микроорганизмите.

Простотата на подреждането на бактериите прави способността им да се развиват почти безгранична. Новите антибиотици за известно време стават бариери за оцеляването на бактериите. Но тези, които не умират, развиват други начини за защита..

Класификация на БЛА

Беталактамните антибиотици включват както естествени, така и синтетични лекарства. Освен това са създадени комбинирани форми, при които активното вещество е допълнително защитено от ензими, произведени от микроорганизми и блокиращи действието на антибиотика.

Списъкът започва с пеницилин, който също принадлежи към бета-лактамите, открит през 40-те години на миналия век:

Натурални и полусинтетични пеницилини.

• бензилпеницилин остава достъпно лечение за менингококови и стрептококови инфекции;
• оксацилин е основното антистафилококово лекарство. В допълнение, in vitro имунитетът на микроорганизма към оксацилин е показател за неефективността на цялата група бета-лактами срещу този патоген. В този случай се избират антибиотици от други видове;
• ампицилин се използва парентерално, амоксицилин се използва перорално срещу широк спектър от агенти, които причиняват леки инфекции, придобити от УНГ, дихателна, храносмилателна, пикочно-полова система, меки тъкани;
• карбеницилин, азлоцилин притежават антисептично действие.

Препаратите за пеницилин са ефективни срещу листерии, патогени на дифтерия, бледа трепонема, клостридии, както и боррелия, предавани чрез ухапвания от иксодидни кърлежи. Предимството на пеницилини се крие и в способността да се променя дозировката, така че лекарствата могат да се предписват не само за възрастни и възрастни пациенти, но и за новородени.

Таблица със съвременни бета-лактамни антибиотици

Характеристики на употреба и противопоказания

Обхватът на UAV при лечение на инфекции все още е голям. Няколко вида антибиотици могат да бъдат клинично активни за един и същ тип патогенен микроорганизъм..

За да изберете оптималния метод на лечение се ръководите от този подход:

1. Ако патогенът е известен, изберете антибиотик с най-тесен спектър на действие, насочен към определен тип микроорганизми.
2. Ако трябва да предпишете антибиотик емпирично, изберете лекарство с възможно най-широк спектър на действие срещу всички възможни патогени.

Трудността при избора на подходящото лекарство се състои не само в селективността на действието върху определен патоген, но и в отчитането на възможна резистентност, както и странични ефекти.

От тук следва най-важното правило: само лекар предписва лечение с антибиотици, пациентът трябва да спазва напълно предписаната доза, интервалите между дозите и продължителността на курса.

Бета-лактамните антибиотици са предназначени предимно за парентерално приложение. По този начин е възможно да се постигне максимална концентрация, достатъчна за потискане на патогена. Механизмът за отстраняване на БЛА е чрез бъбреците.

Ако пациентът е имал алергична реакция към някой от бета-лактамните антибиотици, трябва да се очаква в отговор на останалите. Алергичните прояви са незначителни под формата на обрив, сърбеж, както и сериозни, до оток на Quincke и може да изискват антишокови мерки.

Други странични ефекти са потискане на нормалната чревна микрофлора, появата на диспептични разстройства под формата на гадене, повръщане, разхлабени изпражнения. Ако се появи реакция от нервната система, са възможни тремор на ръцете, виене на свят и гърчове. Всичко това потвърждава необходимостта от медицински мониторинг на назначаването и прилагането на лекарства от тази група..

бета-лактами

STYLAB предлага тестови системи за определяне на бета-лактамните антибиотици в различни проби, както и стандарти за бета-лактамните антибиотици.

Беталактамните антибиотици включват пеницилини, монобактами, карбапенеми и цефалоспорини. Някои от тези антибиотици са с естествен произход, докато други са синтезирани при изкуствени условия. Както естествените, така и синтетичните бета-лактами имат сходна структура: в молекулите на тези вещества има бета-лактамен пръстен. Това свойство ви позволява да определите съдържанието на сумата от тези антибиотици в пробата, което е удобно за скрининг.

Организмите, синтезиращи бета-лактамните антибиотици, се използват от хората за лечение на рани от древни времена. Намерени в Китай записи от около 3000 г. пр. Н. Е. Описват как да се използва мухъл соя за тази цел. Други лекарства, заразени с плесени, също се използват като лекарства. Но едва през 20 век химикът Александър Флеминг изолира пеницилин от културата на мухъл на Penicillium notatum. Пеницилинът е първият създаден от човека антибиотик и първият от бета-лактамните антибиотици.

Беталактамите имат много широк спектър на действие: те са ефективни срещу много микроорганизми, включително стрептококи, стафилококи, ешерихия коли, както и цианобактерии (синьозелени водорасли, живеещи във водни тела). Тези антибиотици имат намалена смъртност от заболявания като дифтерия, менингит, борелиоза, тонзилит, антракс, скарлатина и други заболявания. Въпреки това бактериите могат да развият резистентност към тях, включително кръстосана резистентност. Това се дължи на сходството на механизмите на действие при антибиотиците от тази група: всички те нарушават синтеза на бактериалната клетъчна стена и предотвратяват тяхното делене. Тази резистентност е развила метицилин-резистентния стафилокок (MRSA). Първоначално тези бактерии причиняват сепсис и пневмония в болниците, а след това се превръщат в причина за неразрешими кожни инфекции, разпространяващи се извън медицинските заведения. В момента много бактерии са устойчиви на тези антибиотици..

За да повишат ефективността на бета-лактамите, те понякога се използват в комбинация с инхибитори на бета-лактамазите на бактериалния ензим, което позволява на микроорганизмите да неутрализират тези антибиотици.

Бета-лактамните антибиотици са неефективни срещу хламидия, рикетсия и други вътреклетъчни паразити, а микобактериите (патогени на туберкулозата и други заболявания) са устойчиви на тези вещества поради състава на клетъчната стена.

Беталактамните антибиотици се използват не само за лечение на заболявания при хората, но и в животновъдството. Използват се за профилактика и лечение на салмонелоза, еризипела, дизентерия, гниене на копита. Някои бета-лактами, като амоксицилин, са подходящи за лечение на бронхит и пневмония. Пеницилин и други антибиотици, използвани за лечение на мастит при кравите.

Някои бета-лактами, като ампицилин и амоксицилин, не се унищожават в стомаха и се абсорбират добре в червата. Други, като например пеницилинът, се абсорбират слабо и частично се разрушават. По принцип тези вещества са в състояние да проникнат в тъканите. Много от тях преминават през плацентарната бариера и също се отделят с мляко..

Алергичните реакции са доста често усложнение при използване на бета-лактамни антибиотици. Особено чувствителни към тези вещества са децата, при които те са в състояние да причинят алергии още при първата употреба..

Други странични ефекти на бета-лактамите включват появата на кандидоза (гъбични инфекции), тъй като тези антибиотици унищожават нормалната микрофлора, като по този начин освобождават място за патогенни гъби и бактерии.

Техническите регламенти на Митническия съюз TR TS 021/2011 ("За безопасността на хранителните продукти") и TR TS 033/2013 ("За безопасността на млякото и млечните продукти") определят максимално допустимата концентрация на пеницилин в млякото на 4 μg / l. За амоксицилин, ампицилин и други пеницилинови антибиотици „Единните санитарно-епидемиологични и хигиенни изисквания за продукти, подлежащи на санитарно-епидемиологичен надзор (контрол)“ определят максималното съдържание като 30 µg / l. Актуално законодателство е достъпно на compact24.com.

Микробиологичните методи за анализ се използват за анализ на бета-лактами в проби. Като скринингов метод обаче е удобно да се използват имунохроматографски методи. Те ви позволяват бързо да оцените съдържанието на антибиотици в пробата и са много прости..

Бета лактам

Бета-лактамните (бета-лактамни антибиотици) са лекарства, които имат бета-лактамен пръстен в химическата структура. Бета-лактамите включват: пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами, бета-лактамазни инхибитори.

Целта на действието на бета-лактамните антибиотици в микробната клетка са транспептидази и карбоксипептидази - ензими, участващи в синтеза на основния компонент на външната мембрана на грам-положителни и грам-отрицателни микроорганизми - пептидогликан. Поради способността си да се свързват с пеницилини и други бета-лактами, тези ензими получават второто име - пеницилин-свързващи протеини (PSB). PSB молекулите са плътно свързани с цитоплазмената мембрана на микробната клетка. Те се кръстосват.
Свързването на бета-лактамните антибиотици с PSB води до инактивиране на PSB, спиране на растежа и последваща смърт на микробната клетка. По този начин активността на специфични бета-лактамни антибиотици срещу отделни микроорганизми се определя преди всичко от техния афинитет (афинитет) към PSB. Колкото по-нисък е афинитетът на взаимодействащи молекули, толкова по-високи концентрации на антибиотици са необходими за потискане на ензимната функция.
Въпреки това, за да взаимодейства с PSB, антибиотикът трябва да проникне във външните структури на микроорганизма. В грам-положителните микроорганизми капсулата и пептидогликанът не са значителна бариера за дифузията на бета-лактамите. Липополизахаридният слой във външната мембрана на грам-отрицателни бактерии е практически непреодолим за дифузията на бета-лактамите. Единственият начин за дифузия на бета-лактамите е през поринните канали на външната мембрана, които са във формата на фуния с протеинова природа и се превръщат в основния път на транспорт на хранителни вещества в бактериалната клетка. Колкото повече антибиотични молекули, толкова по-бавна е дифузията му през каналите на пор.
Достъпът до бета-лактамните антибиотици до целта също е ограничен от бета-лактамазните ензими, които хидролизират антибиотиците. В резултат на междуспецифичния трансфер на ген, бета-лактамазите са широко разпространени в различни микроорганизми, включително патогенни.

При грам-отрицателните микроорганизми бета-лактамазите са локализирани в периплазменото пространство, между външната и вътрешната мембрана, а в грам-положителните микроорганизми те свободно се разпространяват в околната среда.
Практически важните свойства на бета-лактамазата включват:
1. профил на субстрата - способността за преференциална хидролиза на някои бета-лактами, например, пеницилини или цефалоспорини, или карбапенеми, или и двете еднакво еднакво.
2. локализация на кодиращи гени, плазмид или хромозомни. Тази характеристика определя епидемиологията на резистентността. С плазмидна локализация на гените се наблюдава бързо интраспецифично и междувидово разпространение на резистентност; при хромозомна локализация се наблюдава разпространението на резистентния клон;
3. вид на изразяване - конститутивно или индуцитивно. При конститутивния тип микроорганизмите синтезират бета-лактамази с постоянна скорост, с индуцируем тип, количеството на синтезиран ензим рязко нараства след контакт с антибиотици (индукция);
4. чувствителност към инхибитори. Бета-лактамазните инхибитори включват вещества от бета-лактамен характер с минимална присъща антибактериална активност, но способни да необратимо се свързват с бета-лактамази и по този начин да инхибират тяхната активност (самоубийствено инхибиране).
В резултат на това, с едновременната употреба на бета-лактами и бета-лактамазни инхибитори, последните предпазват антибиотиците от хидролиза. Лекарствените форми, в които се комбинират антибиотици и бета-лактамазни инхибитори, се наричат ​​бета-лактами, защитени с инхибитори.
В клиничната практика са въведени три инхибитора: клавуланова киселина, сулбактам, тазобактам. Не всички известни бета-лактамази са чувствителни към тях..
Има няколко групи бета-лактамази, които имат най-голямо практическо значение.

Бета лактам

1. Механизмът на действие на антибактериалните средства

Антибактериалните средства селективно потискат активността на микробите. Това действие се определя от строгата специфика по отношение на причинителите на инфекциозното заболяване..

Механизмите за разрушаване на микроорганизмите от антибактериални агенти са различни:

Нарушаване на синтеза на клетъчната стена (пеницилини, цефалоспорини, ванкомицин, циклосерин);

Нарушаване на структурата на клетъчните мембрани (полимиксини);

· Инхибиране на протеиновия синтез в рибозоми (обратими - макролиди, тетрациклини, линкозамини, хлорамфеникол, фузидин, необратимо аминогликозиди);

Нарушаване на метаболизма на фолиевите киселини (рифампицин, сулфонамиди, триметоприм);

Нарушение на репликацията на ДНК - инхибитори на ДНК гираза (хинолони и флуорохинолони).

Нарушаване на синтеза на ДНК (нитрофурани, производни на хиноксалин, нитроимидазол, 8-хидроксихинолин).

Механизмът на смърт на патогенни микроорганизми в заразен организъм и излекуване на инфекциозно заболяване е сложен процес, дължащ се на антимикробната активност на антибактериалните лекарства, степента на чувствителност на микробните щамове и сложните защитни фактори на макроорганизма.

2. Класификация на антибактериалните средства

В класификацията на антимикробните средства, антибиотиците и синтетичните антибактериални средства трябва да се разграничат: първите са отпадните продукти на микроорганизмите (естествени антибиотици), както и химичните производни на естествените антибиотици (полусинтетични антибиотици); вторите се получават изкуствено в резултат на химичен синтез.

• устойчив на пеницилиназа

АНТИБИОТИКА НА ДРУГИ КЛАСИ

СИНТЕТИЧНИ АНТИБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА

3. Антимикробна активност, фармакокинетика и клинични характеристики на антибактериалните средства

Бета-лактамни антибиотици

3.1. Пеницилини

Основата на химическата структура на пеницилини е 6-аминопеницилановата киселина. Всички лекарства от тази група действат бактерицидно, механизмът на действие на антибиотиците е тяхната способност да проникват в бактериалната клетъчна мембрана и да се свързват с така наречените „пеницилин-свързващи протеини“; в резултат синтезът на пептидогликан в микробната клетка се нарушава, което води до нарушаване на структурата на клетъчната стена.

Естествените пеницилини и полусинтетични пеницилини са изолирани. Първите са изолирани от гъбички, вторите се синтезират чрез модифициране на молекулите на естествените пеницилини. Полусинтетичните пеницилини включват пеницилини, устойчиви на пеницилиназа и широкоспектърни пеницилини (аминопеницилини, карбоксипеницилини, уреидопеницилини). Комбинирани лекарства (ампиокс, ампиклокс) и лекарства, които са комбинация от полусинтетични пеницилини (ампицилин, амоксицилин, тикарцилин, пиперацилин) и инхибитори на бета-лактамаза (сулбактам, тазобактам, клавуланова киселина) също са изолирани..

Пеницилини заемат първото място сред всички антибактериални лекарства по честота на приложение в клиничната практика..

3.1.1. Естествени пеницилини

Бензилпеницилин (пеницилин G)

Прокаинпеницилин (новокаинова сол на пеницилин G)

Феноксиметилпеницилин (пеницилин V)

Активен срещу стрептококи от групи А, В и С, пневмококи, грам-отрицателни коки (гонококи, менингококи), както и някои анаероби (Clostridia spp., Fusobacterium spp., Peptococci). Малко активен срещу ентерококи. Повечето щамове на стафилококи (85-95%) в момента произвеждат бета-лактамази и са устойчиви на естествени пеницилини.

Бензилпеницилин се предлага под формата на натриеви и калиеви соли за парентерално приложение. Калиевата сол на бензилпеницилин съдържа голямо количество калий (1,7 meq в 1 милион единици) и затова големи дози от тази лекарствена форма на пеницилин не са желателни при пациенти с бъбречна недостатъчност. Бензилпеницилин се екскретира бързо от организма и затова е необходимо често прилагане на лекарството (от 4 до 6 пъти на ден, в зависимост от тежестта на инфекцията и дозата). Големи дози бензилпееницилин (18-30 милиона единици на ден) се използват за лечение на тежки инфекции, причинени от чувствителни към пеницилин микроорганизми - менингит, инфекциозен ендокардит, газова гангрена. Средните дози от лекарството (8-12 милиона единици на ден) се използват при лечението на аспирационна пневмония или белодробен абсцес, причинени от стрептококи от група А, както и в комбинация с аминогликозиди при лечението на ентерококова инфекция. Малки дози бензилпеницилин (2-6 милиона единици на ден) се използват при лечението на пневмококова пневмония. Не се препоръчва използването на бензилпеницилин в дневни дози над 30 милиона единици поради риска от токсични ефекти от централната нервна система (гърчове).

Феноксиметилпеницилинът не се унищожава от солна киселина в стомаха и се прилага перорално. В сравнение с бензилпеницилин, той е по-малко активен при гонорея. Използва се в амбулаторната практика, обикновено при деца, при лечение на леки инфекции на горните дихателни пътища, устната кухина, меките тъкани, пневмококова пневмония.

3.1.2. Пеницилини, устойчиви на пеницилини

Спектърът на антимикробното действие на тези лекарства е подобен на естествените пеницилини, но по-нисък от тях по антимикробна активност. Единственото предимство е стабилността срещу стафилококови бета-лактамази и следователно тези полусинтетични пеницилини понастоящем се считат за лекарства на избор при лечението на стафилококови инфекции. През последните години са изолирани щамове на стафилококи, резистентни на метицилин и оксацилин (обикновено те също са устойчиви на цефалоспорини, аминогликозиди, клиндамицин). Степента на откриване на резистентните щамове на стафилококи е 5-15%. В клиничната практика се откриват и така наречените "толерантни" щамове на стафилококи, за които минималната бактерицидна концентрация (MBC) е 5-100 пъти по-висока от минималната бактериостатична или инхибиторна концентрация (MIC). В този случай клиничният ефект може да бъде постигнат чрез увеличаване на дневната доза антибиотици (оксацилин до 12-16 g), комбинацията им с аминогликозиди.

Понастоящем метицилинът не се препоръчва за употреба в клиничната практика, тъй като при 2-10% от пациентите води до развитие на интерстициален нефрит.

Оксацилин, който не е по-нисък в антимикробната активност спрямо метицилина, се понася по-добре. Странични ефекти на оксацилин: алергични реакции, диария, хепатит, по-рядко неутропения, интерстициален нефрит. Когато оксацилин се приема перорално, не се създават много високи концентрации в кръвта, поради което за орална употреба е за предпочитане да се използва клоксацилин, диклоксацилин или флулоксацилин. Храненето намалява абсорбцията на тези лекарства. Оксацилин, клоксацилин, диклоксацилин и флулоксацилин се отделят с урината и жлъчката, поради което при пациенти с бъбречна недостатъчност не се наблюдава значително забавяне на елиминирането на тези лекарства и те могат да се предписват в непроменени дози; метицилин се екскретира главно от бъбреците, поради което се налага коригиране на дозата при хронична бъбречна недостатъчност (виж таблица 15).

3.1. 3. Aminopenicillus и нас

Характеризира се с широк спектър на антимикробно действие.

Активен срещу онези микроби, които са засегнати от естествените пеницилини (по-активни срещу ентерококи, по-малко активни срещу стрептококи и пневмококи), не активни срещу стафилококи, произвеждащи бета-лактамази.

Аминопеницилините също са силно активни срещу определени грам-отрицателни бактерии, главно чревната група - Escherichia coli (E. coli), Proteus (P.mirabilis), салмонела (Salmonella spp.), Shigella (Shige ll a spp.), Както и хемофилни. пръчки (H. influenzae); лекарствата не са активни срещу щамове, произвеждащи бета-лактамази (15-30% от щамовете Escherichia coli и Proteus, 25-40% от щамовете Haemophilus influenzae, 80-90% от щамовете Klebsiella).

Аминопеницилини не действат на Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa).

Спектърът и силата на антимикробния ефект на ампицилин и амоксицилин са приблизително еднакви, но в клиничната практика амоксицилин има значителни предимства пред ампицилин:

· Амоксицилин се абсорбира по-добре, когато се приема перорално и създава по-високи концентрации в кръвта, урината и храчката;

· Храната не влияе на абсорбцията; амоксицилинът се понася по-добре и е по-малко вероятно да предизвика диария.

В момента амоксицилинът се счита за най-доброто средство в амбулаторната практика при лечение на инфекции на УНГ органи, остри инфекции, бъбреци и пикочна система (пиелонефрит, цистит, простатит), някои чревни инфекции (салмонелоза).

Ампицилинът се счита за лекарство по избор при дизентерия.

Бакампицилин и пивампицилин са ампицилинови естери, които след абсорбция в червата се дестерифицират и се превръщат в ампицилин. Тези лекарства се абсорбират много по-добре в червата, отколкото ампицилин и създават по-високи концентрации в канавката след приемане на същите дози..

3.1.4. Анти-Pseudomonas пеницилини

В зависимост от химическата структура има:

Тази група пеницилини има широк спектър на действие (грам-положителни коки, грам-отрицателни бацили, анаероби, включително B.fragilis). Лекарствата са силно активни срещу много грам-отрицателни бактерии, включително устойчиви на ампицилин щамове на Escherichia coli и Proteus и микроорганизми, устойчиви на аминопеницилин (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa). Анти-Pseudomonas пеницилини не действат върху резистентни на метицилин щамове на стафилококи.

Антимикробната активност на карбоксипеницилини и уреидопеницилини е приблизително еднаква, с изключение на Klebsiella spp. (по-активни уретопеницилини); според действието върху Pseudomonas aeruginosa, тези лекарства са разположени в следния ред:

ацлоцилин = пиперацилин ® меслоцилин = тикарцилин Þ карбеницилин.

Основните показания за прилагане на карбоксипеницилини и уреидопеницилини са тежки инфекции на пикочната система, коремната кухина и таза и жлъчните пътища, причинени от чувствителни микроорганизми. Тези лекарства са средство за избор при откриване на Pseudomonas aeruginosa (в комбинация с аминогликозиди или флуорохинолони). Пеницилините против Pseudomonas не се препоръчват за употреба като монотерапия, тъй като е възможно бързо да се развие резистентността на микроорганизмите по време на лечението; тези средства обикновено се използват в комбинация с аминогликозиди или флуорохинолони. Когато се прилагат венозно, те не трябва да се смесват в разтвор с аминогликозиди.

Най-честите странични ефекти са хипернатриемия, хипокалиемия и кървене. Всички инжекционни форми на анти-Pseudomonas пеницилини съдържат натрий в следните количества (meq в 1 g):

Поради факта, че карбоксипеницилини се използват в по-големи дневни дози от уреидопеницилини, когато се използват, има значителен прием на натрий в организма, което е нежелателно при пациенти с хронична сърдечна или бъбречна недостатъчност.

Съществува риск от хипокалиемия с карбеницилин, заедно с възможна хипернатриемия, трябва да се обмисли при пациенти със заболявания на сърдечно-съдовата система.

Кървенето с употребата на тези лекарства е свързано с развитието на дисфункция на тромбоцитната мембрана и по-често се наблюдава при карбоксипеницилини. При лечението на пациенти с бъбречна недостатъчност или преди операцията се предпочитат уреидопеницилини, а карбеницилин или тикарцилин се дължи на риска от хеморагични усложнения.

3.1.5. Лекарства, съдържащи пеницилини и

бета-лактамазни инхибитори

• Амоксицидлин / клавуланова киселина (Augmentin, Amoxiclav)

• Тикарцилин / Клавуланова киселина (Тиментин)

Тези лекарства са фиксирани комбинации от широкоспектърни пеницилини с бета-лактамазни инхибитори. Последните в своята структура също съдържат бета-лактамен пръстен, подобно на пеницилини, но те имат много слаби антибактериални свойства. Те обаче имат свойството да необратимо инактивират широк спектър от бета-лактамази - ензими, произведени от различни микроорганизми (стафилококи, ентерококи, ешерихия коли, протеус, клебсиела, Haemophilus influenzae и др.). По този начин, бета-лактамазните инхибитори свързват тези ензими и защитават широкоспектърните пеницилини, съдържащи се в тези препарати, от действието на бета-лактамазите. В резултат на това щамове от микроорганизми, резистентни на ампицилин (амоксицилин) или тикарцилин (пиперацилин), стават чувствителни към комбинацията от тези лекарства с бета-лактамазни инхибитори. Пиперацилин / тазобактам има най-широк спектър на антимикробна активност..

Тези комбинирани лекарства се използват за лечение на инфекции от различни локализации (УНГ, дихателни пътища, пикочна система, кожа и меки тъкани, коремна кухина и малък таз), особено при висок риск за наличие на патогени, произвеждащи бета-лактамази: хронични заболявания, нозокомиални инфекции, намален имунитет В други клинични проучвания е установено, че пиперацилин / тазобактам е високоефективен при лечението на тежки болнични инфекции и в комбинация с аминогликозиди, при лечение на тежки инфекции в отделения за интензивно лечение и при лечение на фебрилни пациенти с агранулоцитоза.

3.2. Цефалоспорини I, I I, I I I, IV поколения

Те заемат първото място сред всички антибактериални средства по честота на употреба в стационари. Популярността на тези лекарства се дължи на наличието на много положителни качества:

• широк спектър от антимикробно действие, като се вземат предвид всички лекарства от тази група, обхващащи почти всички микроорганизми, с изключение на ентерококите;

• бактерициден механизъм на действие;

• ниска честота на резистентност на микроорганизмите, резистентност към много бета-лактамази;

• добра поносимост и ниска честота на странични ефекти;

• простота и лекота на дозиране, особено с нови лекарства.

Класификацията на цефалоспориновите антибиотици се основава на техния спектър на антимикробна активност. В клиничната практика най-често се използват цефалоспорини от 1-во, 2-ро и 3-то поколение. През последните години се появиха две лекарства, които въз основа на антимикробните си свойства са назначени на цефалоспорини от IV поколение.

3.2.1. Цефалоспорини I поколение

Те са активни главно срещу грам-положителни коки (S.aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae и др.) И някои грам-отрицателни бактерии (чувствителни към ампицилин E. coli, P. mirabilis, H. influenzae). Лекарствата са сравнително нестабилни към действието на бета-лактамази на грам-отрицателни бактерии, но са устойчиви на бета-лактамази, произведени от стафилокок. Всички препарати от това поколение имат близък елиминационен полуживот (40-60 минути) с изключение на цефазолин (2 часа), отделят се главно с урината, проникват добре в тъканите, но преминават слабо през кръвно-мозъчната бариера; препаратите за перорално приложение се абсорбират с 90-95%.

Въпреки дългосрочната употреба цефалоспорините от 1-во поколение остават ефективни в профилактиката и лечението на различни инфекции, причинени от стафилококи или чувствителни грам-отрицателни бактерии (пиелонефрит, инфекция на кожата и меките тъкани, артрит и остеомиелит, инфекциозен ендокардит, стафилококов сепсис). Цефалоспорините от I поколение често се комбинират с аминогликозидни антибиотици при лечението на стафилококова инфекция, но тази комбинация е опасна поради увеличения нефротоксичен ефект на аминогликозидите.

3.2.2 Цефалоспорини 2 поколения

Те имат повишена активност срещу грам-отрицателни бактерии и по-широк спектър на действие (в сравнение с лекарства от първо поколение), включително различни щамове на Proteus, serration, Klebsiella, хемофилна бацила, moraxella, Escherichia coli, включително тези, устойчиви на ампицилин. По ефект върху грам-положителните коки, те са подобни на цефалоспорините от първо поколение.

Цефалоспорините от II поколение имат повишена резистентност към бета-лактамази на грам-отрицателни бактерии. Някои лекарства от тази група (цефокситин, цефметазол, цефотетан) имат активност срещу анаеробни бактерии, включително B. fragilis.

Тази група включва препарати за парентерално приложение (цефамандол, цефуроксим, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и за перорално приложение (цефаклор, цефуроксим аксетил). Лекарствата от тази група имат близък елиминационен полуживот (50-80 минути), отделят се главно през бъбреците и не се метаболизират в организма (с изключение на цефокситин). Абсорбцията на цефаклор в червата е 95%, а цефуроксим аксетил около -40%, но последният прониква по-добре в тъканите и създава по-високи концентрации там.

Цефалоспорините от II поколение се използват широко в клиничната практика за лечение на инфекции от различни места и сепсис, включително нозокомиални инфекции, както и за превантивни цели в хирургическата практика. Цефокситин и цефметазол като алтернативни средства се използват при анаеробни инфекции или смесени инфекции (черва, коремна кухина, малък таз). Препаратите за перорално приложение са оптимални в амбулаторната практика при лечението на определени остри и хронични инфекции при възрастни и деца (отит, синузит, бронхит, пиелонефрит и др.).

3.2.3. Цефалоспорини от трето поколение

Те имат по-висока ин витро активност срещу различни грам-отрицателни бактерии (семейство Enterobacteriaceae, H. influenzae, Klebsiella spp., N. gonoirheae, N. meningitidis) в сравнение с цефалоспорини от поколение II. В допълнение, някои цефалоспорини от III поколение са активни срещу Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeroginosa); със сила на действие върху P.aeruguiosa те са подредени в следния ред:

цефтазидим >> цефоперазон> цефтриаксон> цефотаксим> цефтизоксим.

Лекарствата са силно устойчиви на бета-лактамази на грам-отрицателни бактерии. В сравнение с цефалоспорините от 1-во и 2-ро поколение, те действат по-лошо на грам-положителни коки, главно стафилококи.

Тази група включва лекарства за парентерална употреба (цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефменоксим, латамоксеф, цефподоксим, цефодизим) и перорални препарати (цефиксим, цефтибутен, цефподоксим проксетил, Всички лекарства имат сходен полуживот (1,2-2 часа), с изключение на цефтриаксон (8,5 часа), екскретиращ се главно от бъбреците (с изключение на цефоперазон). За разлика от по-ранните цефалоспорини, лекарства от III поколение преминават кръвно-мозъчната бариера и могат да се използват като алтернативни лечения при инфекции на централната нервна система.

Лекарството цефодизим е единственият антибиотик цефалоспорин, който има имуностимулиращ ефект.

Цефалоспорините от трето поколение се използват широко за лечение на различни сериозни болнични инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, включително многорезистентни (пневмония, пиелонефрит, остеомиелит, инфекция на коремната кухина и таза, инфекция при рани и изгаряния, сепсис). Показана е ефективността на тези лекарства при пациенти с имунодефицит, агранулоцитоза. Цефтазидим е високоефективно средство при инфекция с Pseudomonas aeruginosa.

3.2.4. Цефалоспорини от 4-то поколение

Цефалоспорините от IV поколение се характеризират с по-широк спектър на антибактериална активност в сравнение с цефалоспорините от III поколение. Те са силно активни срещу повечето грам-отрицателни бактерии, включително тези, които произвеждат бета-лактамази, включително P.aeruginosa. По отношение на последния микроорганизъм цефпиромът е малко по-нисък по активност спрямо цефтазидим, но надминава останалите цефалоспорини. Цефалоспорините от IV поколение са по-активни срещу грам-положителни коки, отколкото цефалоспорините от III поколение; активността на цефпиром срещу стафилококи е приблизително равна на активността на csfamanzole. Цефпиромът, за разлика от други csphalosporins, също проявява умерена активност срещу ентерококи (IPC 90 е 7-32 mg / l). Цефалоспорините от IV поколение се характеризират с висока стабилност срещу различни хромозомни и плазмидни бета-лактамази.

Показана е високата клинична ефективност на цефпиром и цефепим при лечението на различни болнични инфекции (долните дихателни пътища, бъбреците и пикочните пътища, коремната кухина, кожата и меките тъкани), включително животозастрашаващи, както и инфекции в интензивни отделения и при пациенти с агранулоцитоза..

3.2.5. Препарати, съдържащи цефалоспорини и

бета-лактамазни инхибитори

Това лекарство е фиксирана комбинация от csphalosporin от поколение III с бета-лактамазен инхибитор. Последният също съдържа бета-лактамен пръстен в структурата си, като цефоперазон, но има много слаби антибактериални свойства. Сулбактамът обаче има свойството да необратимо инактивира широк спектър от бета-лактамази. Сулбактам свързва тези ензими и предпазва цефоперазон от бета-лактамази. В резултат щамовете на микроорганизми, резистентни на цефоперазон, стават чувствителни към комбинацията на това лекарство с бета-лактамазен инхибитор.

3.2.6. Странични ефекти

Подобно на други бета-лактамни антибиотици, цефалоспорините се понасят добре. Алергичните реакции са редки (около 2%); Може да се появи кръстосана алергия с пеницилини (около 8% от пациентите). Могат да се наблюдават странични ефекти от стомашно-чревния тракт (гадене, повръщане, диария), главно при използване на цефалоспорини за перорално приложение или лекарства, секретирани с жлъчка (цефоперазон, цефтриаксон). При парентерално приложение на цефалоспорини е възможна болка на мястото на инжектиране и флебит с венозно приложение.

Цефалоспорини, съдържащи N-метилтиотетразолова група в страничната верига (цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефметазол, моксалактам) влияят на коагулацията на кръвта и могат да доведат до развитие на хипопротромбинемия и хеморагичен синдром; в допълнение, цефалоспорините с тази структура причиняват алкохолна непоносимост.

Aztreonam е въведен в клиничната практика през 1987 година. Лекарството има бактерициден ефект и е активно само срещу аеробни грам-отрицателни бактерии, включително Pseudomonas aeruginosa. Според спектъра и ефекта върху грам-отрицателните бактерии, азтреонамът е подобен на аминогликозидите, но има предимство поради по-добрата си поносимост и по-ниската честота на страничните ефекти. Устойчив на бета-лактамазни грам-отрицателни бактерии.

Aztreonam се абсорбира слабо, когато се приема перорално; при парентерално приложение той прониква добре в тъканите, но слабо през кръвно-мозъчната бариера; екскретира се главно чрез бъбреците (70%).

Значението и мястото на азтреонама при лечението на бактериални инфекции не е точно дефинирано. Лекарството може да бъде предписано за лечение на инфекции с различна локализация, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, особено с непоносимост към пеницилини или цефалоспорини, ако има ограничения за употребата на аминогликозиди (напреднала възраст, нарушена бъбречна функция).

3.4. Карбапенеми

Първото лекарство от тази група е имипенем, който се появява в клиниката през 1986 година. В лекарствената форма имипенем се комбинира с циластатин; последният няма антимикробни свойства, но инхибира бъбречния ензим дехидропептидаза-1, който инактивира имипенем. Имипенем, заедно с пиперацилин / тазобактам, има най-широкия спектър на антимикробна активност сред всички използвани в момента антибактериални лекарства. Имипенем е силно активен срещу определени грам-положителни коки (стрептококи, пневмококи), повечето грам-отрицателни бактерии (чревна група, хемофилус бацил, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, moraxella, gonococci, meningococci, akinetobacter, Legionella), ананоби, Имипенем проявява умерена активност срещу стафилококи и ентерококи (с изключение на Е. faecium), листерия; не активен срещу метицилин-резистентни стафилококи, както и хламидия, микоплазми.

Имипенемът е антибиотик от резерва и е предназначен за лечение на тежки нозокомиални инфекции (сепсис, перитонит, пневмония), особено с резистентност на микробите към други антибиотици или с неизвестен патоген. Показан е за лечение на инфекции при пациенти с агранулоцитоза, имунодефицит.

През последните години в клиничната практика е въведено още едно лекарство от тази група - меропенем, който има микробиологични свойства, подобни на имипенем и клинична ефикасност. За разлика от имипенем, меропенемът не се унищожава от бъбречната дехидропептидаза-1 и се използва без циластатин.

Бета-лактамази - Бета-лактамази

Бета-лактамазите са ензими (EC 3.5.2.6), произведени от бактерии, които осигуряват мултирезистентност към бета-лактамните антибиотици като пеницилини, цефалоспорини, цефамицини и карбапенеми (Ертапенем), въпреки че карбапенемите са относително устойчиви на бета-лактамази. Бета-лактамазите осигуряват антибиотична резистентност, като нарушават антибиотиците на структурата. Всички тези антибиотици имат общ елемент в молекулната си структура: четири пръстенови атома, известни като бета-лактами. Чрез хидролиза ензимът лактамаза унищожава отворения β-лактамния пръстен, деактивирайки антибактериалните свойства на тази молекула.

Бета-лактамните антибиотици обикновено се използват за лечение на широк спектър от грам-положителни и грам-отрицателни бактерии..

Грам-отрицателната бета-лактамаза обикновено се секретира, особено когато антибиотиците присъстват в околната среда..

съдържание

структура

Стрептомицевата бета-лактамазна структура се дава от 1BSG.

пеницилиназа

Пеницилиназата е специфичен вид бета-лактамаза, показваща специфичност за пеницилини, отново чрез хидролиза в β-лактамния пръстен. Молекулните тегла на различни пеницилинази са склонни да се струпват около 50 kD.

Пеницилиназата е първата β-лактамаза, която се определя. За първи път е изолиран от Авраам и веригата през 1940 г. от грам-отрицателна Escherichia coli, дори преди пеницилинът да бъде приложен за клинична употреба, но производството на пеницилиназа бързо се разпространява в бактерии, които преди не са го произвеждали или рядко са го произвеждали. Разработени са бета-лактамни продукти като метицилини, но дори тази устойчивост е широко разпространена..

Устойчивост на грам-отрицателни бактерии

Сред грам-отрицателните бактерии появата на резистентност към разширен спектър към цефалоспорини беше сериозен проблем. Първоначално се появява при ограничен брой бактериални видове (E. cloaca, C. freundii, S. marcescens и P. coli), които могат да мутират в техния хиперпродуктивен хромозом клас C? лактамази. Няколко години по-късно резистентността се появява при бактериалните видове, естествено, че не произвеждат AmpC ензими (K. pneumoniae, Salmonella SPP., P. Mirabilis) поради производството или температурата на SHSB-тип ESBLs (разширен спектър от бета-лактамази). Обикновено такава резистентност включва оксиимино- (напр. Цефтизоксим, цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим, както и оксиимино-монобактам Азтреонам), но не 7-алфа-метокси-цефалоспорини (цефамицини, с други думи, цефокситин и цефететан); беше блокиран от инхибитори като клавуланат, сулбактам или тазобактам и не беше свързан с карбапенеми и темоцилин. Хромозомно-медиираните AmpC бета-лактамази представляват нова заплаха, тъй като те предоставят резистентност към 7-алфа-метокси-цефалоспорини (цефамицини), като цефокситин или цефотетан, но не влияят на наличните в търговската мрежа инхибитори на β-лактамаза, или може би дори щамове със загуба на външната пореста мембрана, осигурява устойчивост на карбапенем.

Бета-лактамаза с разширен обхват (BLRS)

Членовете на семейството обикновено експресират бета-лактамаза, кодирана в плазмид (напр. TEM-1, TEM-2 и SHV-1), които придават резистентност към пеницилини, но не и цефалоспорини с разширен спектър. В средата на 80-те години е открита нова група ензими, разширеният спектър на бета-лактамази (BLRS) (за първи път открит през 1979 г.). Разпространението на бактериите, произвеждащи BLRS, постепенно се увеличава в болниците за кърмене. ESBL са бета-лактамази, които хидролизират цефалоспорини с разширен спектър с оксиимино странична верига. Тези цефалоспорини включват цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим, както и оксиимино-монобактамен азтреонам. По този начин, ESBLs придават мултирезистентност на тези антибиотици и свързаните с тях оксииминови бета-лактами. В типичните случаи те произтичат от мутационните гени на TEM-1, TEM-2 или SHV-1, които променят конфигурацията на аминокиселините около активния сайт на тези бета-лактамази. По-широка гама от β-лактамни антибиотици е чувствителна към хидролизата на тези ензими. Напоследък е описан нарастващ брой не-PEM или SHV линии ESBL. ESBL често са кодирани плазмиди. Плазмидите, отговорни за производството на BLRSA, често носят гени, кодиращи резистентност към други класове лекарства (например, аминогликозиди). По този начин, възможностите за антибиотици при лечението на BLRS-продуциращи организми са изключително ограничени. Карбапенемите са избор на лекарства за сериозни инфекции, причинени от организми, произвеждащи BLRS, но наскоро се съобщават изолати на карбапенеми за резистентност (главно резистентност към ертапен). Продуциращите BLRS организми могат да изглеждат податливи на някои разширени спектри от цефалоспорини. Лечението с тези антибиотици обаче се свързва с висока степен на неуспех.

TEM бета-лактамази (клас A)

ТЕМ-1 е най-често срещаната бета-лактамаза при грам-отрицателни бактерии. До 90% устойчивост на ампицилин в E. coli, поради производството на TEM-1. В допълнение, отговорността за резистентността към ампицилин и пеницилин, която се наблюдава при H.influenzae, и гонорея в по-голям брой. Въпреки че бета-лактамазите от тип TEM са най-често срещани при E. coli и K. pneumoniae, те се срещат и при други видове грам-отрицателни бактерии с увеличаване на честотата. Тези аминокиселинни замествания са отговорни за разширения спектър на бета - лактамаза (BLRS) фенотип на клъстера около активния сайт на ензима и променят неговата конфигурация, което позволява достъп до субстрати на оксиимино-бета-лактам. Откриването на активно място за бета-лактамни субстрати също обикновено увеличава чувствителността на бета-лактамазните ензимни инхибитори, като клавуланова киселина. Единични замествания на аминокиселини в позиции 104, 164, 238, 240 и произвеждат фенотипа на BLRS, но ESBL с най-широк спектър обикновено имат повече от една заместител на аминокиселини. Въз основа на различни комбинации от промени, сега са описани 140 TEM-типа ензими. ТЕМ-10, ТЕМ-12 и ТЕМ-26 са сред най-разпространените в САЩ. Терминът TEM идва от името на атинския пациент (Temoniera), от който изолатът е възстановен през 1963 г..

SHV бета-лактамази (клас A)

SHV-1 споделя 68 процента от аминокиселините си с TEM-1 и има подобна структура. Общата бета-лактамаза SHV-1 най-често се среща при К. пневмония и е отговорна за до 20% устойчивост на плазмид към ампицилин при този вид. ESBL в това семейство също имат аминокиселинни замествания около активното място, най-често в позиции 238 или 238 и 240. Известни са повече от 60 вида SHV. SHV-5 и SHV-12 са сред най-често срещаните.

CTX-M бета-лактамази (клас A)

Тези ензими бяха наречени по-голямата им активност срещу цефотаксим в сравнение с други оксиимино-бета-лактамни субстрати (например цефтазидим, цефтриаксон или цефепим). Вместо да се получат от мутации, те са примери за плазмид за придобиване на ген. Бета-лактамазата обикновено се намира в хромозомата на вида Kluyvera, група от рядко патогенни синантропни организми. Тези ензими не са много тясно свързани с бета-лактамази на ТЕМ или SHV, тъй като те показват само приблизително 40% идентичност с тези две обикновено изолирани бета-лактамази. Понастоящем са известни повече от 80 ензими CTX-M. Въпреки името си, той е малко по-активен при цефтазидим от цефотаксим. Те бяха открити главно в Salmonella enteric serovar Typhimurium щамове и Escherichia coli, а също бяха описани и при други видове ентеробактерии и са преобладаващ тип BLRS в някои части на Южна Америка. (Видяха се и в Източна Европа) CTX-M-14, CTX-M-3 и CTX-M-2 са най-често срещаните. CTX-M-15 понастоящем (2006 г.) е най-разпространеният тип в E. coli, Великобритания и е широко разпространен в обществото. Пример за бета-лактамаза CTX-M-15, заедно с IS Ecp1, беше намерен наскоро прехвърлен върху хромозомата Klebsiella пневмония ATCC BAA-2146.

Бета-лактамазен окс (клас D)

Окса бета-лактамазите отдавна са признати за по-рядко срещани, но плазмидите също имат разнообразие от бета-лактамази, които могат да хидролизират оксацилин и свързани антистафилококови пеницилини. Тези бета-лактамази се различават от ензимите TEM и SHV по това, че принадлежат към клас D по молекулярна и функционална група 2d. Бета-лактамазите от окса тип придават устойчивост на ампицилин и цефалотин и се характеризират с високата си хидролитична активност срещу оксацилин и клоксацилин и факта, че те слабо се инхибират от клавулановата киселина. Заместванията на аминокиселини в OXA ензимите също могат да дадат фенотипа на BLRS. Въпреки че повечето ESBL са открити в E. coli, K. пневмония, както и други Enterobacteriaceae, ESBL от волски тип са открити главно в P. aeruginosa,. ESBL от Ox тип са открити главно в Pseudomonas aeruginosa от Турция и Франция. Бета-лактамази Фамилията OXA първоначално е създадена като фенотипна, а не генотипична група за няколко бета-лактамази, които имат специфичен профил на хидролиза. По този начин има само 20% хомология на последователността сред някои от членовете на това семейство. Въпреки това, последните допълнения към това семейство показват известна степен на хомология с един или повече от съществуващите членове на семейството окса-бета-лактамаза. Някои дават стабилност главно на цефтазидит, но окс-17 дава по-голяма устойчивост на цефотаксим и цефепим, отколкото цефтазидит..

друг

Други плазмиди, медиирани от ESBLs, като PER, EBV, HES и IBC бета-лактамази, са описани, но рядко са открити главно в P. aeruginosa и в ограничен брой географски райони. PER-1 в изолати в Турция, Франция и Италия; VEB-1 и VEB-2 щамове от Югоизточна Азия; и HES-1, HES-2 и ICD-2 в изолати от Южна Африка, Франция и Гърция. PER-1 се среща и в многорезистентните видове Acinetobacter в Корея и Турция. Някои от тези ензими се намират и в Enterobacteriaceae, докато други необичайни BLRS (например BES-1, ICD-1, SFO-1 и TLA-1) са открити само в Enterobacteriaceae.

лечение

Докато организмите, произвеждащи BLRS, преди това са били свързани с болници и институции, сега тези организми все повече се срещат в обществото. CTX-M-15-позитивните Е. coli са причина за инфекции на пикочните пътища, придобити от Общността, във Великобритания и са склонни да бъдат резистентни към всички перорални β-лактамни антибиотици, както и хинолони и сулфонамиди. Опциите за лечение могат да включват нитрофурантоин, фосфомицин, мецилин и хлорамфеникол. В отчаяние веднъж дневно Ертапенем или Гентамицин могат също да се използват като инжекция..

Резистентни към инхибиторите бета-лактамази

Въпреки че бета-резистентните инхибитори на лактамазата не са ESBLs, те често се обсъждат с ESBLs, тъй като те също са получени от класически ензими от температура или SHV. На тези ензими първо беше дадено наименованието IRTA за инхибитор на резистентност към лактамазна TEM; Впоследствие всички те бяха преименувани с TEM цифрови обозначения. Има поне 19 различни инхибитори на TEM-бета-лактамаза. Резистентни към инхибиторите ТЕМ β-лактамази са открити главно в клинични изолати на Escherichia coli, но също и някои щамове на К. пневмония, Klebsiella oxytok, P. Mirabilis и Citrobacter freundii. Въпреки че инхибиторите, резистентните варианти на ТЕМ са резистентни към клавулановата киселина и инхибирането на сулбактама, като по този начин показват клинична резистентност към комбинация от бета-лактам-лактамазен инхибитор от амоксицилин - клавуланат (ко-амоксиклав), тикарцилин - клавуланат (ко-тикарклав) и ампицицин / супиктацин / супиктацил те обикновено остават податливи на инхибиране на тазобактам и впоследствие комбинации на пиперацилин / тазобактам, въпреки че е описана резистентност. Това вече не е предимно европейска епидемиология, тя се намира в северната част на Америка често и трябва да се тества с UIP - x комплекс.

Бета-лактамазен тип AmpC (клас C)

Бета-лактамазите от типа AmpC обикновено са изолирани от разширения спектър на цефалоспорна резистентност на грам-отрицателни бактерии. Бета-лактамазите на AmpC (наричани още клас С или група 1) обикновено се кодират върху хромозомата на много грам-отрицателни бактерии, включително Citrobacter, Serratia и Enterobacter, където експресията му обикновено е неразривна; може да се появи и при E. coli, но обикновено не е индуцируем, въпреки че може да бъде свръхекспресиран. Бета-лактамази тип AmpC могат да се провеждат и върху плазмиди. AmpC бета-лактамази, за разлика от ESBLs, хидролизират широкоспектърни и широкоспектърни цефалоспорини (цефамицини, както и оксиимино-бета-лактами), но не се инхибират от инхибитори на β-лактамаза, като клавуланова киселина. Β-лактамазните организми тип AmpC често са клинично групирани от съкращението „Space“: Serratia, Pseudomonas или Proteus, Acinetobacter, Citrobacter и Enterobacter.

карбапенемази

Карбапенемите са известни устойчиви на бета-лактамази на AmpC и бета-лактамази с разширен спектър. Карбапенемазите са хетерогенна група бета-лактамази, които са активни не само срещу оксиимино-цефалоспорини и цефамицини, но и срещу карбапенеми. Азтреоните са устойчиви на метал-бета-лактамаза, но много производители на IMP и VIM са устойчиви поради други механизми. По-рано се смяташе, че карбапенемазите са получени само от класове A, B и D, докато карбапенемазата от клас C е описана.

карбапенемази тип MVP (метало-бета-лактамази) (клас В)

Плазмид-медиираните карбапенемази от UTI тип, от които в момента са известни 19 разновидности, са се установили в Япония през 90-те години както в чревните грам-отрицателни организми, така и при видовете Pseudomonas и Acinetobacter. Ензимите на IMP се разпространяват бавно в други страни от Далечния Изток, регистрирани са в Европа през 1997 г. и са открити в Канада и Бразилия..

VIM (Верона интегрон-кодирани метали-β-лактамази) (клас В)

Второто разрастващо се семейство на карбапенемази, семейство VIM, е регистрирано в Италия през 1999 г. и понастоящем включва 10 членове, които са широко разпространени в Европа, Южна Америка и Далечния Изток и са открити в САЩ. VIM-1 е открит в P.aeruginosa, в Италия през 1996 г.; Оттогава VIM-2 - сега преобладаващият вариант - е намерен няколко пъти в Европа и Далечния Изток; VIM-3 и -4 са второстепенни варианти на VIM-2 и -1, съответно. VIM ензимите се срещат главно в P. aeruginosa, също и P. putida и много рядко Enterobacteriaceae.

Разнообразието на аминокиселинните последователности е до 10% в семейството на VIM, 15% в семейството на IMP и 70% между VIM и IMP. Ензимите и на двете семейства обаче са сходни. И двете са свързани с интегрон, понякога по време на плазмиди. И двата хидролизират всички бета-лактами, с изключение на монобактам, и избягват всички β-лактамни инхибитори. VIM ензимите са сред най-често срещаните MBL, като се съобщават> 40 VIM варианта. Биохимичните и биофизичните изследвания показват, че вариантите на VIM имат само малки изменения в кинетичните си параметри, но съществени разлики в тяхната термична стабилност и профили на инхибиране.

OXA (оксацилиназа) бета-лактамазна група (клас D)

OXA бета-лактамазните групи се срещат главно при видовете Acinetobacter и са разделени на две групи. OXA carbapenemases хидролизира карбапенемите много бавно in vitro, а високите MICs, наблюдавани при някои Acinetobacter гостоприемници (> 64 mg / L), могат да отразяват вторичните механизми. Те понякога се уголемяват в клинични изолати чрез допълнителни механизми на резистентност, като непроницаемост или еманация. Окса карбапенемазите също имат тенденция да имат намалена хидролитична ефикасност срещу пеницилини и цефалоспорини..

KPC (K. Pneumococcus carbapenemase) (клас A)

Няколко ензими от клас А, най-известните плазмидни медиирани CCA ензими, също са ефективни карбапенемази. Известни са десет варианта на KPC-2 чрез KPC-11 и те се различават в една или две замествания на аминокиселини (KPC-1 беше повторно секвениран през 2008 г. и беше установено, че е 100% хомоложен на публикуваните последователности KPC-2). KPC-1 е намерен в Северна Каролина, KPC-2 в Балтимор и KPC-3 в Ню Йорк. Те имат само 45% хомология с МСП и NMC / IMI ензими и за разлика от тях могат да бъдат кодирани независимо от трансмисивни плазмиди.

От февруари 2009 г., карбапенемаза от клас Плебния клетка Klebsiella (КПК) е най-разпространената карбапенемаза в целия свят и е открита за първи път през 1996 г. в Северна Каролина, САЩ. Публикация от 2010 г. показа, че enterobacteriaceae КПК стават често срещани в Съединените щати.

CMY (клас C)

Карбапенемазата от първи клас е описана през 2006 г. и е изолирана от вирулентния ентеробактер аерогенен щам. Провежда се върху плазмида, pYMG-1, и следователно се предава на други бактериални щамове.

Малък и среден бизнес (Serratia marcescens Enzymes), IMI (имипенем-хидролизирани β-лактамази), NMC и CCRA

Като цяло това е с малко клинично значение..

CCRA (CFIA). Неговият ген се среща в приблизително 1-3% В. Крехките изолира, но произвежда по-малко ензим, тъй като експресията изисква подходяща миграция на вмъкната последователност. CCRA беше известен до въвеждането на imipen и производителите показаха леко последващо увеличение..

NDD-1 (New Delhi Metal-β-лактамази) (клас B)

Първоначално описан от Ню Делхи през 2009 г., сега този ген е широко разпространен в Escherichia coli и Klebsiella пневмония от Индия и Пакистан. Към средата на 2010 г. бактериите, носещи NDM-1, са били въведени в други страни (включително САЩ и Великобритания), най-вероятно поради големия брой туристи, пътуващи по света, които може да са вдигнали екологичния стрес и щамове, съдържащи NDM-1 гена, са открити в проби от околната среда в Индия. RPS има няколко опции, които споделят различни свойства.

Лечение на BLRS / AmpC / карбапенемази

общ преглед

Като цяло се предполага, че изолатът е производител на BLRSA, когато показва in vitro чувствителност към цефалоспорини от второ поколение (цефокситин, цефотетан), но резистентност към цефалоспорини и азтреони от трето поколение. В допълнение, тези щамове трябва да се подозират, когато лечението на тези лекарства за грам-отрицателни инфекции не успее, въпреки съобщената in vitro чувствителност. След откриване на щама на продуцентите на BLRS, лабораторията трябва да отчете това като „резистентно“ към всички пеницилини, цефалоспорини и азтреони, дори ако е тествано (in vitro) като чувствително. Свързаната резистентност към аминогликозиди и триметоприат - сулфаметоксазол, както и високата честота на съвместно съществуване на резистентност към флуорохинолони създават проблеми. Бета-лактамазните инхибитори като клавуланат, сулбактам и in vitro тазобактам инхибират повечето ESBL, но клиничната ефективност на комбинацията от бета-лактам / бета-лактамаза не може да се разчита последователно за терапия. Цефамицините (Цефокситин и цефотетан) не се хидролизират от повечето ESBL, а се хидролизират от свързаните с тях бета-лактамазни AmpCs. В допълнение, комбинация от инхибитор на β-лакта / бета-лактамаза може да не е ефективна срещу организми, които произвеждат бета-лактамаза тип AmpC. Понякога тези щамове намаляват експресията на протеините на външната мембрана, което ги прави устойчиви на цефамицини. In vivo проучвания са дали смесени резултати по отношение на BL-продуциращата K. pneumoniae. (Cefepim, четвъртото поколение цефалоспорини, демонстрира in vitro стабилност в присъствието на много щамове на BLRS / AmpC.) Понастоящем карбапенемите обикновено се считат за предпочитано лечение на инфекции, причинени от BLRS-произвеждащи организми. Карбапенемите са устойчиви на BLRS-медиирана хидролиза и имат отлична екстракорпорална активност срещу Enterobacteriaceae щамове, експресиращи ESBL.

Според гени

ESBLs

Щамовете, произвеждащи само ESBL, са податливи на ин витро цефамицини и карбапенеми и показват малко, ако има някакъв инокулатен ефект с тези средства.

За организми, произвеждащи TEM и SHV тип ESBL, които са видими in vitro, чувствителността към цефепим и пиперацилин / тазобактам е често срещана, но и двете лекарства показват ефект на инокулум, с намалена чувствителност, тъй като размерът на инокулум се увеличава от 10 5 на 10 7 организма.

Щамовете с някои CTX-M тип ESBL и волски тип са устойчиви на цефепим за тестване, въпреки използването на стандартни семена.

Бета-лактамаза, устойчива на инхибитор

Въпреки че резистентните на ТЕМ варианти на инхибитори са устойчиви на инхибиране на клавуланова киселина и сулбактам, като по този начин показват клинична резистентност към бета-лактам-бета комбинации на амоксицилин-клавуланатен инхибитор-клавуланат (Ко-амоксиклав), тикарцилин-клавуланат и инхибиране на ампицилин / сулбактам комбинации тазобактам и впоследствие комбинации пиперацилин / тазобактам.

Продуктите, произвеждащи AmpC, като правило, са резистентни към оксимин-бета - лактами и цефамицини и са податливи на карбапенем; Въпреки това, намаляването на експресията на свинско произведение може да направи такова напрежение на резистентността към карбапенем.

карбапенемази

Щамовете с IMP-, VIM- и вол-карбапенемази обикновено остават чувствителни. Резистентността към не-бета-лактамните антибиотици е често срещана при щамовете, прави някой от тези ензими, така че алтернативните варианти на не-бета-лактамните терапии трябва да се определят чрез тест за директна чувствителност. Устойчивостта на флуорохинолони и аминогликозиди е особено висока..

По тип

Escherichia coli или Klebsiella

За инфекции, причинени от BLRS-продуциращи видове Escherichia coli или Klebsiella, лечението с имипенем или меропенем се свързва с по-добри резултати по отношение на оцеляването и бактериологичния клирънс. Цефепат и пиперацилин / тазобактам са по-малко успешни. Цефтриаксон, цефотаксим и цефтазидим се провалят още по-често, въпреки чувствителността на организма към антибиотик in vitro. Редица доклади документират неуспеха на терапията с цефамицин в резултат на резистентност поради загуба на пор. Някои пациенти са отговорили на терапия с аминогликозиди или хинолони, но при скорошно сравнение на ципрофлоксацин и имипенем за бактериемия, участващи с К. пневмония, продуцираща BLRS, имипен дава най-добрия резултат

pseudomonas aeruginosa

Има няколко клинични проучвания за определяне на оптималната терапия за инфекции, причинени от BLRS продуциращи щамове Pseudomonas aeruginosa..

откриване

Ензимната активност на бета-лактамазата може да бъде открита, като се използва нитроцефин, хромогенен цефалоспоринов субстрат, който променя цвета си от жълто в червено до медиирана с бета-лактамаза хидролиза.

еволюция

Бета-лактамазите са древни бактериални ензими. Бета-лактамази от клас В (в метало-бета-лактамази) са разделени на три подкласа: B1, B2 и B3. Подкласове B1 и B2 теоретично се развиват преди около един милиард години, а подклас b3s теоретично се развива до разминаване на грам-положителни и грам-отрицателни еубактерии преди около два милиарда години.

Останалите три групи серин са ензими, които показват малко хомология един на друг. Структурните проучвания показват, че групи А и D са сестра на таксоните и тази група С се разминават преди D. Тези ензими на базата на серин, като В беталактамази, са с древен произход и теоретично са се развили преди около два милиарда години.

OXI групата (в клас D), по-специално теоретично, се развива върху хромозоми и се премества в плазмиди в поне два отделни случая.

етимология

„Β“ (бета) се отнася до азотната позиция „s на втория въглерод в пръстена. Лактите са Портманто от лактон (от латински Lactis, мляко, тъй като млечната киселина е изолирана от киселото мляко) и амид. Наставката -ase, която обозначава ензим, е получена от диастаза (от гръцка диастаза, "отделяне"), първият ензим, открит през 1833 г. от Пайен и Персосу.