Клинични форми на хронична инфекция с вируса на Epstein-Barr: въпроси за диагностика и лечение

Какви заболявания може да причини вирусът Epstein-Barr? Какви симптоми са характерни за EBV инфекция? Има ли промени в лабораторните параметри, които са строго специфични за VEB? Какво включва комплексното лечение на EBV инфекция??

Какви заболявания може да причини вирусът Epstein-Barr? Какви са симптомите на типична инфекция с EBV??

Има ли промени в лабораторните параметри, които са строго специфични за VEB??

Какво включва комплексното лечение на EBV инфекция??

През последните години се наблюдава увеличение на броя на пациентите, страдащи от хронични повтарящи се херпесни вирусни инфекции, които в много случаи са придружени от ясно изразено нарушение на общото благосъстояние и редица терапевтични оплаквания. Най-често срещаните в клиничната практика са лабиален херпес (по-често наричан херпес симплекс I), херпес зостер (херпес зостер) и генитален херпес (по-често наричан херпес симплекс II); в трансплантологията и гинекологията често се срещат заболявания и синдроми, причинени от цитомегаловирус (цитомегаловирус). Въпреки това, общопрактикуващите лекари очевидно не са достатъчно наясно с хроничната инфекция, причинена от вируса на Epstein-Barr (EBV) и нейните форми.

EBV за първи път е изолиран от лимфомните клетки на Бъркет преди 35 години. Скоро стана известно, че вирусът може да причини остра мононуклеоза и карцином на носоглътката при хората. В момента е установено, че EBV се свързва с редица онкологични, главно лимфопролиферативни и автоимунни заболявания (класически ревматични заболявания, васкулити, язвен колит и др.). В допълнение, EBV може да причини хронични манифестирани и изтрити форми на заболяването, протичащи като хронична мононуклеоза [1, 3, 6, 9,12]. Вирусът на Epstein-Barr принадлежи към семейството на херпес вирусите, подсемейството на гама-херпес вирусите и рода на лимфокриптовирусите, съдържа две молекули на ДНК и има способността, подобно на други вируси от тази група, да остане в човешкото тяло цял живот [6, 8]. При някои пациенти, на фона на имунната дисфункция и наследственото предразположение към една или друга патология, EBV може да причини различни заболявания, които са споменати по-горе. EBV заразява човек чрез проникване на интактни епителни слоеве чрез трансцитоза в подлежащата лимфоидна тъкан на сливиците, по-специално В-лимфоцитите [7]. Проникването на EBV в В-лимфоцити се осъществява чрез рецептора на тези клетки CD21 - рецептор за C3d компонента на комплемента. След заразяването броят на засегнатите клетки се увеличава чрез вирус-зависима клетъчна пролиферация. Инфектираните В-лимфоцити могат да бъдат разположени в криптите на сливиците за значително време, което позволява на вируса да се отделя във външната среда със слюнка.

Със заразените клетки EBV се разпространява в други лимфоидни тъкани и периферна кръв. Съзряването на В-лимфоцитите в плазмените клетки (това, което се случва нормално, когато се срещнат със съответния антиген, инфектира) стимулира размножаването на вируса, а последващата смърт (апоптоза) на тези клетки води до отделяне на вирусни частици [7] в криптите и слюнката. В клетките, заразени с вируси, са възможни два вида репродукция: литична, тоест водеща до смърт, лизис на клетката гостоприемник и латентна, когато броят на вирусни копия е малък и клетката не се разпада. EBV може да присъства дълго време в В-лимфоцити и епителни клетки на назофарингеалната област и слюнчените жлези. В допълнение, той е в състояние да инфектира други клетки: Т-лимфоцити, NK-клетки, макрофаги, неутрофили, съдови епителни клетки [1, 6, 8, 9]. EBV ДНК може да образува пръстенова структура в ядрото на клетката гостоприемник - епизома или да се интегрира в генома, причинявайки хромозомни аномалии [14].

При остра или активна инфекция преобладава литичната репликация на вируса..

Активното възпроизвеждане на вируса може да се случи в резултат на отслабен имунологичен контрол, както и стимулиране на размножаването на клетките, заразени с вируса под влияние на редица причини: остра бактериална или вирусна инфекция, ваксинация, стрес и др..

Според повечето изследователи днес около 80-90% от населението е заразено с EBV. Първичната инфекция често се случва в детска или млада възраст. Предаването на вируса е различно: въздушно, контактно-битово, трансфузионно, генитално, трансплацентарно. След заразяване с EBV, репликацията на вируса в човешкото тяло и образуването на имунен отговор може да бъде безсимптомна или да се прояви като незначителни признаци на SARS. Но ако се получи голямо количество инфекция и / или има значително отслабване на имунната система в даден период, пациентът може да развие картина на инфекциозна мононуклеоза. Има няколко възможни резултата от остър инфекциозен процес:

• възстановяване (вирусна ДНК може да бъде открита само със специално изследване в единични В-лимфоцити или епителни клетки);
• безсимптомно носене на вирус или латентна инфекция (вирусът се открива в слюнка или лимфоцити с чувствителност към PCR 10 копия на проба);
• хронична рецидивираща инфекция: а) хронична активна EBV инфекция като хронична инфекциозна мононуклеоза; б) генерализирана форма на хронична активна EBV инфекция с увреждане на централната нервна система, миокарда, бъбреците и др.; в) EBV-асоцииран хемофагоцитен синдром; г) изтрити или нетипични форми на EBV инфекция: продължително субфебрилно състояние с неизвестен произход, клиника за вторична имунодефицит - повтарящи се бактериални, гъбични, често смесени инфекции на дихателния и стомашно-чревния тракт, фурункулоза и други прояви;
• развитието на онкологичен (лимфопролиферативен) процес (множество поликлонални лимфоми, назофарингеален карцином, левкоплакия на езика и устната лигавица, рак на стомаха и червата и др.);
• развитието на автоимунно заболяване - системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит, синдром на Сьогрен и др. (трябва да се отбележи, че последните две групи заболявания могат да се развият за дълъг период от време след заразяване);
• според резултатите от нашите лабораторни изследвания (и въз основа на редица чуждестранни публикации) заключихме, че VEB може да играе важна роля при възникване на синдром на хронична умора [4].

Непосредствената и дългосрочна прогноза за пациент с остра EBV инфекция зависи от наличието и тежестта на имунната дисфункция, генетичното предразположение към определени свързани с EBV заболявания (виж по-горе), както и от наличието на редица външни фактори (стрес, инфекции и др. хирургични интервенции, неблагоприятни въздействия върху околната среда), увреждащи имунната система. Установено е, че EBV има голям набор от гени, което му дава възможност да избяга до известна степен от имунната система на човека. По-специално, EBV произвежда протеини - аналози на редица човешки интерлевкини и техните рецептори, които променят имунния отговор [5]. По време на периода на активно възпроизвеждане вирусът произвежда IL-10 подобен протеин, който потиска Т-клетъчния имунитет, функцията на цитотоксичните лимфоцити, макрофагите, нарушава всички етапи на функционирането на естествените убийци (тоест най-важните антивирусни защитни системи). Друг вирусен протеин (BI3) също може да потисне Т-клетъчния имунитет и да блокира активността на клетките убийци (чрез потискане на интерлевкин-12). Друго свойство на EBV, подобно на другите херпесни вируси, е неговата висока мутабилност, което му позволява да избягва излагането на специфични имуноглобулини (които са били натрупани преди мутацията на вируса) и клетките на имунната система гостоприемник за известно време. По този начин, възпроизвеждането на EBV в човешкото тяло може да предизвика влошаване (поява) на вторична имунодефицит.

Клинични форми на хронична инфекция на Epstein-Barr

Хроничната активна EBV инфекция (HA EBVI) се характеризира с дълъг повтарящ се курс и наличието на клинични и лабораторни признаци на вирусна активност [9]. Пациентите са загрижени за слабост, изпотяване и често болка в мускулите и ставите, кожни обриви, кашлица, затруднено носно дишане, болки в гърлото, болка, тежест в десния хипохондриум, главоболие, които преди са били нехарактерни за този пациент, замаяност, емоционална лабилност и депресивни разстройства, нарушение на съня, намалена памет, внимание, интелигентност. Често се наблюдават субфебрилна температура, увеличени лимфни възли, хепатоспленомегалия с различна тежест. Често тази симптоматика има характер на вълна. Понякога пациентите описват състоянието си като хроничен грип..

При значителна част от пациентите с HA VEBI се наблюдават други херпесни, бактериални и гъбични инфекции (херпес лабиалис, генитален херпес, млечница, възпалителни заболявания на горните дихателни пътища и стомашно-чревния тракт).

HA VEBI се характеризира с лабораторни (косвени) признаци на вирусна активност, а именно относителна и абсолютна лимфомоноцитоза, наличие на атипични мононуклеарни клетки, по-рядко моноцитоза и лимфопения, в някои случаи анемия и тромбоцитоза. Когато се изследва състоянието на имунната при пациенти с HA VEBI, има промяна в съдържанието и функцията на специфични цитотоксични лимфоцити, естествени убийци, нарушение на специфичен хуморален отговор (disimmunoglobulinemia, дълго отсъствие на имуноглобулин G (IgG) производство, или т.нар отсъствието на сероконверсия до края на ядрен антиген на вируса на - EBNA, което отразява неуспех на имунологичния контрол на репродукцията на вируса.В допълнение, по наши данни, повече от половината от пациентите имат намалена способност за стимулиране на производството на интерферон (IFN), повишен серумен IFN, дисимуноглобулинемия, нарушена авидност на антителата (способността им силно да се свързват с антиген), намаляват съдържанието на DR + лимфоцити, показателите на циркулиращите имунни комплекси и антителата към ДНК често се увеличават.

При хора с тежък имунен дефицит могат да възникнат генерализирани форми на EBV инфекция с увреждане на централната и периферната нервна система (развитие на менингит, енцефалит, мозъчна атаксия, полирадикулоневрит), както и увреждане на други вътрешни органи (развитие на миокардит, гломерулонефрит, лимфоцитен интерстициален пневмонит) форми на хепатит). Генерализираните форми на EBV инфекция често водят до смърт [10, 15].

Свързаният с EBV хемофагоцитен синдром се характеризира с развитието на анемия или панцитопения. Често се комбинира с HA VEBI, инфекциозна мононуклеоза и лимфопролиферативни заболявания. В клиничната картина преобладават интермитентната треска, хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, панцитопения или тежка анемия, чернодробна дисфункция, коагулопатия. Хемофагоцитният синдром, развиващ се на фона на инфекциозна мононуклеоза, се характеризира с висока смъртност (до 35%). Горните промени се обясняват с свръхпродукцията на провъзпалителни цитокини (TNF, IL1 и редица други) от Т клетки, заразени с вируса. Тези цитокини активират фагоцитната система (възпроизводство, диференциране и функционална активност) в костния мозък, периферната кръв, черния дроб, далака и лимфните възли. Активираните моноцити и хистиоцити започват да абсорбират кръвни клетки, което води до тяхното унищожаване. По-добрите механизми на тези промени са в процес на проучване..

Изтрити варианти на хронична EBV инфекция

Според нашите данни HA VEBI често се изтрива или маскира от други хронични заболявания.

Могат да се разграничат две най-често срещани форми на латентна хладка EBV инфекция. В първия случай пациентите са загрижени за продължително субфебрилно състояние с неизвестен произход, слабост, болка в периферните лимфни възли, миалгия, артралгия. Характерната е и вълнообразната симптоматика [11]. При друга категория пациенти, освен описаните по-горе оплаквания, има маркери на вторична имунодефицит под формата на чести инфекции на дихателните пътища, кожата, стомашно-чревния тракт и гениталиите, които по-рано са били нехарактерни за тях, които не изчезват напълно по време на терапията или бързо се повтарят. Най-често в анамнезата на тези пациенти има продължителни стресови ситуации, прекомерно психическо и физическо претоварване, по-рядко - страст към гладуване, модни диети и пр. Често горното състояние се развива след болки в гърлото, остри респираторни инфекции и грипоподобни заболявания. Характерни за този вариант на инфекция са също устойчивостта и продължителността на симптомите - от шест месеца до 10 и повече години. При многократни прегледи се открива EBV в лимфоцитите на слюнката и / или периферната кръв. Като правило, многократните задълбочени изследвания, проведени при повечето от тези пациенти, не разкриват други причини за продължително субфебрилно състояние и развитие на вторична имунодефицит.

Много важен за диагностицирането на HA VEBI е фактът, че в случай на устойчиво потискане на вирусна репликация е възможно да се постигне дългосрочна ремисия при повечето пациенти. Диагнозата на HA VEBI е трудна поради липсата на специфични клинични маркери на заболяването. Определен „принос“ към хиподиагностиката има и недостатъчната информираност на практичните лекари за тази патология. Въпреки това, като се вземе предвид прогресиращият характер на HA VEBI, както и тежестта на прогнозата (риск от развитие на лимфопролиферативни и автоимунни заболявания, висока смъртност с развитието на хемофагоцитен синдром), ако подозирате HA VEBI, трябва да се извърши подходящо изследване. Най-характерният клиничен симптомен комплекс при HA VEBI е продължително субфебрилно състояние, слабост и намалена ефективност, болки в гърлото, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, чернодробна дисфункция и психични разстройства. Важен симптом е липсата на пълен клиничен ефект от конвенционалната терапия за астеничен синдром, обща укрепваща терапия, както и назначаването на антибактериални лекарства..

При провеждане на диференциална диагноза на HA VEBI първо трябва да се изключат следните заболявания:

• други вътреклетъчни, включително вирусни инфекции: ХИВ, вирусен хепатит, цитомегаловирусна инфекция, токсоплазмоза и др.;
• ревматични заболявания, включително тези, свързани с EBV инфекция;
• онкологични заболявания.

Лабораторни изследвания при диагностициране на EBV инфекция

• Клиничен кръвен тест: може да се появи лека левкоцитоза, лимфомоноцитоза с атипични мононуклеарни клетки, в някои случаи хемолитична анемия поради хемофагоцитен синдром или автоимунна анемия, вероятно тромбоцитопения или тромбоцитоза.
• Биохимичен анализ на кръвта: повишаване нивото на трансаминази, LDH и други ензими, протеини в остра фаза, като CRP, фибриноген и др..

Както бе споменато по-горе, всички тези промени не са строго специфични за EBV инфекция (те могат да бъдат открити и при други вирусни инфекции).

• Имунологично изследване: желателно е да се оценят основните показатели за антивирусна защита: състоянието на интерферонната система, нивото на имуноглобулините от основните класове, съдържанието на цитотоксичните лимфоцити (CD8 +), Т-хелпери (CD4 +).

Според нашите данни се наблюдават два вида промени в имунния статус на VEB инфекция: повишена активност на определени части от имунната система и / или дисбаланс и недостатъчност на други. Признаци за антивирусен имунитет могат да бъдат повишени нива на IFN в серума, IgA, IgM, IgE, CEC, често появата на антитела към ДНК, увеличаване на съдържанието на естествени клетки убийци (CD16 +), Т-хелперни клетки (CD4 +) и / или цитотоксични лимфоцити (CD8 +), Фагоцитната система може да бъде активирана.

От своя страна имунната дисфункция / недостатъчност при тази инфекция се проявява чрез намаляване на способността да стимулира производството на IFN алфа и / или гама, дисимуноглобулинемия (понижение на IgG, по-рядко IgA, повишаване на съдържанието на Ig М), намаляване на авидността на антителата (способността им силно да се свързват с антигена), намаляване на съдържанието на DR + лимфоцити, CD25 + лимфоцити, т.е. активирани Т клетки, намаляване на броя и функционалната активност на естествените клетки убийци (CD16 +), Т-хелпери (CD4 +), цитотоксични Т-лимфоцити (CD8 +), намаляване на функционалната активност на фагоцитите и / или промяна (извращение) на реакцията им към стимули, включително имунокоректор.

• Серологични изследвания: увеличаването на титри на антитела (AT) към антигени (AH) на вируса е критерий за наличието на инфекциозен процес в момента или доказателства за контакт с инфекцията в миналото. При остра EBV инфекция, в зависимост от стадия на заболяването, се определят различни класове антитела към AH на вируса в кръвта, "ранните" антитела се заменят с "късни".

Специфичните IgM-AT се появяват в острата фаза на заболяването или в периода на обостряне и обикновено изчезват след четири до шест седмици. IgG-AT до EA (рано) също се появяват в острата фаза, са маркери на активна репликация на вируса и когато се възстановят, те намаляват за период от три до шест месеца. IgG-антителата срещу VCA (рано) се определят в острия период с максимум до втората до четвъртата седмица, след това броят им намалява и нивото на прага остава за дълго време. EBNA IgG-антителата се откриват два до четири месеца след острата фаза и производството им продължава през целия живот.

Според нашите данни при HA VEBI при повече от половината пациенти „ранните“ IgG-AT се откриват в кръвта, докато специфичните IgM-AT се определят много по-рядко, докато съдържанието на късни IgG-AT в EBNA варира в зависимост от стадия на обостряне и състояния на имунитет.

Трябва да се отбележи, че провеждането на серологични изследвания в динамика помага за оценка на състоянието на хуморалния отговор и ефективността на антивирусна и имунокорективна терапия.

• ДНК диагностика на HA VEBI. Използвайки метода на полимеразна верижна реакция (PCR), EBV ДНК се определя в различни биологични материали: слюнка, кръвен серум, левкоцити и лимфоцити в периферна кръв. Ако е необходимо, се извършват изследвания на биопсични проби на черния дроб, лимфните възли, чревната лигавица и др. Методът за PCR диагностика, който е силно чувствителен, намери приложение в много области, например в криминалистиката: по-специално в случаите, когато е необходимо да се идентифицират минималните следи от ДНК.

Използването на този метод в клиничната практика за идентифициране на конкретен вътреклетъчен агент поради твърде високата му чувствителност често е трудно, тъй като няма начин да се разграничи здравият превоз (минимално количество инфекция) от проявите на инфекциозния процес с активно разпространение на вируса. Следователно, за клинични изследвания, използващи метода PCR с дадена, по-ниска чувствителност. Както показаха нашите проучвания, прилагането на техника с чувствителност от 10 копия в проба (1000 GE / ml в 1 ml от пробата) позволява идентифициране на здрави носители на EBV, докато намалението на чувствителността на метода до 100 копия (10 000 GE / ml в 1 ml от пробата) дава резултат способността за диагностициране на индивиди с клинични и имунологични признаци на HA VEBI.

Наблюдавахме пациенти с наличието на клинични и лабораторни данни (включително резултатите от серологични изследвания), характерни за вирусна инфекция, при които при първоначалния преглед анализът за EBV ДНК в слюнката и кръвните клетки е отрицателен. Важно е да се отбележи, че в тези случаи не може да се изключи репликацията на вируса в стомашно-чревния тракт, костния мозък, кожата, лимфните възли и др. Само многократното изследване в динамика може да потвърди или изключи наличието или отсъствието на HA VEBI.

По този начин, в допълнение към провеждането на общ клиничен преглед, е необходима диагноза на HA VEBI за изследване на имунния статус (антивирусен имунитет), ДНК, диагнозата на инфекция в различни материали в динамика, серологични изследвания (ELISA).

Лечение на хронична инфекция с Epstein - Barr Virus

Понастоящем общоприетите схеми на лечение за HA VEBI не съществуват. Въпреки това, съвременните идеи за ефекта на ВЕБ върху човешкото тяло и данните за съществуващия риск от развитие на сериозни, често фатални заболявания показват необходимостта от терапия и проследяване при пациенти с ВЕБ.

Данните от литературата и опитът от нашата работа ни позволяват да дадем патогенетично обосновани препоръки за лечението на HA VEBI. В комплексното лечение на това заболяване се използват следните лекарства:

• интерферон-алфа лекарства, в някои случаи в комбинация с индуктори на IFN [2] - (създаване на антивирусно състояние на незаразени клетки, потискане на репродукцията на вируси, стимулиране на естествени клетки убийци, фагоцити);
• анормални нуклеотиди (инхибират възпроизвеждането на вируса в клетката);
• имуноглобулини за венозно приложение (блокада на "свободни" вируси, разположени в междуклетъчната течност, лимфата и кръвта);
• аналози на тимоидни хормони (допринасят за функционирането на Т-връзката, в допълнение, той стимулира фагоцитозата);
• глюкокортикоиди и цитостатици (намаляват репликацията на вируса, възпалителния отговор и увреждането на органите).

Други групи лекарства обикновено играят поддържаща роля..

Преди започване на лечение е препоръчително да се изследват членовете на семейството на пациента за изолиране на вируси (със слюнка) и възможността за повторно заразяване на пациента, ако е необходимо, потискането на вирусната репликация се извършва и при членове на семейството.

• Обемът на терапията за пациенти с хронична активна EBV инфекция (HA EBVI) може да бъде различен в зависимост от продължителността на заболяването, тежестта на състоянието и имунните разстройства. Лечението започва с назначаването на антиоксиданти и детоксикация. В умерени и тежки случаи началните етапи на терапията за предпочитане се провеждат в болница.

Лекарството по избор е интерферон-алфа, който се предписва под формата на монотерапия в умерени случаи [14]. Добре се препоръчва (по отношение на биологичната активност и толерантността) на домашния рекомбинантно лекарство реаферон, докато цената му е значително по-ниска от тази на чуждестранните аналози. Използваните дози IFN-алфа варират в зависимост от теглото, възрастта и поносимостта към лекарството. Минималните дози са 2 милиона единици на ден (1 милион единици два пъти дневно интрамускулно), първата седмица дневно, след това три пъти седмично в продължение на три до шест месеца. Оптималната доза е 4-6 милиона единици (2-3 милиона единици два пъти на ден).

IFN-алфа, като провъзпалителен цитокин, може да причини грипоподобни симптоми (треска, главоболие, виене на свят, миалгия, артралгия, автономни нарушения - промени в кръвното налягане, сърдечната честота, по-рядко диспептични симптоми).

Тежестта на тези симптоми зависи от дозата и индивидуалната поносимост на лекарството. Това са преходни симптоми (изчезват след 2-5 дни от началото на лечението), а някои от тях се контролират от назначаването на нестероидни противовъзпалителни средства. При лечение с IFN-алфа лекарства може да се появи обратима тромбоцитопения, неутропения, кожни реакции (сърбеж, обриви от различно естество), рядко алопеция. Дългосрочната употреба на IFN-алфа в големи дози може да доведе до имунна дисфункция, клинично проявена чрез фурункулоза, други пустулозни и вирусни кожни лезии.

В умерени и тежки случаи, както и при неефективността на IFN-алфа лекарства, ненормалните нуклеодити - валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир) трябва да бъдат свързани с лечението.

Курсът на лечение с анормални нуклеотиди трябва да бъде най-малко 14 дни, като първите седем дни за предпочитане интравенозно приложение на лекарството.

В случаи на тежко протичане на HA VEBI, комплексната терапия включва също препарати от имуноглобулини за интравенозно приложение в доза 10-15 гр. Ако е необходимо (според резултатите от имунологичното изследване), имунокорекции с активираща Т способност или заместващи тимичните хормони (тимоген, имунофан, тактивин и др. и т.н.) в рамките на един до два месеца с постепенно изтегляне или преминаване към поддържащи дози (два пъти седмично).

Лечението на EBV инфекцията трябва да се извършва под наблюдението на клиничен кръвен тест (веднъж на всеки 7-14 дни), биохимичен анализ (веднъж месечно, по-често при необходимост), имунологични изследвания - след един до два месеца.

• Лечението на пациенти с генерализирана EBV инфекция се провежда в болница, заедно с невролог.

За антивирусна терапия с IFN-алфа лекарства и анормални нуклеотиди, на първо място, системните кортикостероиди са свързани в дози: парентерално (по отношение на преднизолон) 120-180 mg на ден или 1,5-3 mg / kg, възможно е да се използва пулсова терапия с metipred 500 mg iv капково, или вътре 60-100 mg на ден. Препаратите за плазма и / или имуноглобулин за интравенозно приложение се прилагат интравенозно. При тежка интоксикация е показано въвеждането на детоксикиращи разтвори, плазмафереза, хемосорбция, назначаването на антиоксиданти. В тежки случаи се използват цитостатици: етопозид, циклоспорин (сандамун или консупрен).

• Лечението на пациенти с EBV инфекция, усложнена от HFS, трябва да се провежда в болница. Ако HFS е водеща в клиничната картина и прогнозата за живота, терапията започва с прилагането на големи дози кортикостероиди (блокада на производството на провъзпалителни цитокини и фагоцитна активност), в най-тежките случаи с цитостатици (етопозид, циклоспорин) на фона на използването на анормални нуклеотиди [13].
• Лечението на пациенти с латентно изтрита EBV инфекция може да се провежда амбулаторно; терапията включва назначаването на интерферон-алфа (възможно е редуване с лекарства, индуциращи IFN). При недостатъчна ефективност се свързват анормални нуклеотиди, имуноглобулинови препарати за интравенозно приложение; според резултатите от имунологичен преглед се предписват имунокоректори (Т-активатори). В случаите на така наречената „карета“ или „безсимптомна латентна инфекция“ със специфичен имунен отговор на размножаването на вируса, наблюдение и лабораторно наблюдение (клиничен кръвен тест, биохимия, PCR диагностика, имунологично изследване) се извършват след три до четири месеца.

Лечението се предписва, когато се появи клиника за VEB инфекция или когато се появят признаци на поява.

Провеждането на комплексна терапия с включването на горните лекарства позволява да се постигне ремисия на заболяването при някои пациенти с генерализирана форма на заболяването и с хемофагоцитен синдром. При пациенти с умерени прояви на HA VEBI и в случаи на заличен ход на заболяването, ефективността на терапията е по-висока (70-80%) в допълнение към клиничния ефект, често е възможно да се постигне потискане на репликацията на вируса.

След потискане на размножаването на вируса и получаване на клиничния ефект е важно да се удължи ремисията. Проведено СПА лечение.

Пациентите трябва да бъдат информирани за важността на спазването на режима на работа и почивка, доброто хранене, ограничаване / прекратяване на приема на алкохол; при наличие на стресови ситуации е необходима помощта на психотерапевт. В допълнение, ако е необходимо, се провежда поддържаща имунокорективна терапия..

По този начин лечението на пациенти с хронична инфекция с вируса на Epstein-Barr е сложно, провежда се под лабораторен контрол и включва използването на интерферон-алфа, анормални нуклеотиди, имунокорекции, имунотропни лекарства, глюкокортикоидни хормони и симптоматични лекарства.

литература

1. Gurtsevich V.E., Afanasyeva T.A. Epstein-Barr (VEB) гени за латентна инфекция и тяхната роля в появата на неоплазия // Russian Journal. 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
2. Дидковски Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Е. Б. Индуктори на интерферон - нов обещаващ клас имуномодулатори // Алергология. 1998. № 4. С. 26-32.
3. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Стойността на антитела срещу херпетични вируси, открити при пациенти с ревматични заболявания // Терапевтичен архив. 1998. № 70 (5). С. 41-45.
4. Малашенкова И. К., Дидковски Н. А., Говорун В. М., Илияна Е. Н., Тазулахова Е. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. За ролята на вируса на Епщайн-Бар в развитието на синдром на хронична умора и имунна дисфункция.
5. Christian Brander и Bruce D Walker Модулация на имунните отговори на гостоприемника чрез клинично значими човешки ДНК и РНК вируси // Актуално мнение в микробиологията 2000, 3: 379-386.
6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: биология и болести // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
7. Гленда К. Фолкнер, Андрю С. Краевски и Дороти Х. Крофорд А. Инсултите на EBV инфузията // Тенденции в микробиологията. 2000, 8: 185-189.
8. Джефри I. Коен Биологията на вируса Епщайн-Бар: уроци, извлечени от вируса и домакина // Актуално мнение в имунологията. 1999.11: 365-370.
9. Kragsbjerg P. Хронична активна мононуклеоза // Scand. J. Infect. Dis. 1997.29 (5): 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. Случай на мозъчен менинго-енцефалит, причинен от вируса на Epstein-Barr (EBV): полезност на GRI-усилен MRI за откриване на лезиите // No To Shinkei. 2000. януари. 52 (1): 37-42.
11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Периодично заболяване, асоциирано с вирусна инфекция на Epstein-Barr // Clin. Infect. Dis. Януари 22 (1): 22-27.
12. Окано М. Епщайн-Бар вирусна инфекция и нейната роля в разширяващия се спектър на човешките заболявания // Acta Paediatr. 1998. Ян; 87 (1): 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Реактивен хемофагоцитен синдром, отговарящ на комбинирана химиотерапия със стероидна пулсова терапия // Rinsho Ketsueki. 1997. август; 38 (8): 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Интерферон-алфа терапия за хронична активна инфекция с вируса на Epstein-Barr // Leuk. Res. 1997. октомври; 21 (10): 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Тежка хронична активна инфекция с вируса на Epstein-Barr, придружена от свързан с вируса хемофагоцитен синдром, мозъчна атаксия и енцефалит // Клиника по психиатрия. Neurosci. 1998. август; 52 (4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат на медицинските науки

Н. А. Дидковски, доктор на медицинските науки, професор

Й. Ш. Сарсания, кандидат на медицинските науки

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

Научноизследователски институт по физикална и химическа медицина на Министерството на здравеопазването на Руската федерация

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

GUNII епидемиология и микробиология им. Н. Ф. Гамалей RAMS, Москва

Клинична илюстрация на случай на хронична активна EBV инфекция с хемофагоцитен синдром

Пациентът И. Л., на 33 години, се обърна към лабораторията по клинична имунология на Научноизследователския институт на ФХМ на 03.20.97 г. с оплаквания от продължително субфебрилно състояние, силна слабост, изпотяване, болки в гърлото, суха кашлица, главоболие, задух по време на движение, сърцебиене, нарушения на съня и др. емоционална лабилност (повишена раздразнителност, докосване, плачливост), забравяне.

От анамнезата: през есента на 1996 г. след тежък тонзилит (придружен от тежка температура, интоксикация, лимфаденопатия) възникнаха горните оплаквания, увеличаване на СУЕ, промени във формулата на левкоцитите (моноцитоза, левкоцитоза), персистиране, открита анемия. Амбулаторното лечение (антибиотична терапия, сулфонамиди, железни препарати и др.) Беше неефективно. Състоянието прогресивно се влошаваше.

При постъпване: тяло t - 37,8 ° С, кожни обвивки с висока влажност, силна бледност на кожата и лигавиците. Лимфните възли (субмандибуларни, цервикални, аксиларни) са уголемени до 1-2 см, гъсто еластична консистенция, болезнени, не слети с околните тъкани. Фаринксът е хиперемичен, подут, явленията на фарингит, сливиците са уголемени, хлабави, умерено хиперемирани, езикът е покрит с бяло-сиво покритие, хиперемиран. В белите дробове, дишащи с твърд оттенък, разпръснати сухи хрипове при вдишване. Граници на сърцето: лявата се увеличава с 0,5 см вляво от средно-ключичната линия, сърдечните звуци са запазени, кратък систоличен шум над върха, ритъмът е неправилен, екстрасистола (5–7 на минута), сърдечна честота - 112 на минута, кръвно налягане - 115/70 мм RT Изкуство. Коремът е подут, умерено болезнен при палпация в десния хипохондриум и по протежение на дебелото черво. Според коремния ултразвук, леко увеличение на размера на черния дроб и в малко по-голяма степен на далака.

От лабораторните изследвания се обърна внимание на нормохромната анемия с понижение на Hb до 80 g / l с анизоцитоза, пойкилоцитоза, полихроматофилия на червените кръвни клетки; ретикулоцитоза, нормално серумно желязо (18,6 µm / L), отрицателна реакция на Кумбс. Освен това са наблюдавани левкоцитоза, тромбоцитоза и моноцитоза с голям брой нетипични мононуклеарни клетки, ускоряване на СУЕ. При биохимичните кръвни изследвания се забелязва умерено увеличение на трансаминазите, CPK. ЕКГ: синусов ритъм, нередовни, предсърдни и камерни екстрасистоли, сърдечна честота до 120 в минута. Електрическата ос на сърцето е отклонена вляво. Нарушение на интравентрикуларната проводимост. Наблюдават се понижено напрежение в стандартни проводници, дифузни промени в миокарда, промени, характерни за хипоксията на миокарда, в гръдните отвори. Имунният статус също е значително нарушен - съдържанието на имуноглобулин М (IgM) е повишено и имуноглобулините A и G (IgA и IgG) са намалени, преобладаването на производството на ниска форма, т.е. функционално дефектни антитела, дисфункция на имунитетната T-връзка, повишаване на нивото на IFN в серума. към IFN продукти в отговор на много стимули.

В кръвта се повишават титри на IgG антитела към ранни и късни вирусни антигени (VCA, EA EBV). При вирусологично изследване (в динамика) чрез верижна реакция на полимераза (PCR) е открита EBV ДНК в левкоцитите на периферна кръв.

При тази и следващите хоспитализации е извършен задълбочен ревматологичен преглед и онкологично търсене, изключени са и други соматични и инфекциозни заболявания..

Пациентът е диагностициран с хронична активна EBV инфекция, умерена хепатоспленомегалия, фокален миокардит, соматогенно причинена персистираща депресия; свързан с вируса хемофагоцитен синдром. Състояние на имунодефицит; хроничен фарингит, бронхит със смесена вирусна и бактериална етиология; хроничен гастрит, ентерит, дисбиоза на чревната флора.

Въпреки разговора пациентът категорично отказва да прилага глюкокортикоиди и интерферон-алфа лекарства. Проведено е лечение, включващо антивирусна терапия (Virolex венозно за една седмица, с прехода към Zovirax 800 mg 5 пъти на ден по ос), имунокорективна терапия (тимоген по схемата, циклоферон 500 mg по схемата, имунофан според схемата), заместителна терапия (октагам Използвани са 2,5 g два пъти венозно), детоксикационни мерки (инфузии на хемодезис, ентеросорбция), антиоксидантна терапия (токоферол, аскорбинова киселина), метаболитни лекарства (есенциал, рибоксин), предписва се витаминна терапия (мултивитамини с минерали).

След лечението пациентът се върна към нормална температура, слабост, изпотяване намаля, а някои показатели за имунния статус се подобриха. Въпреки това, не беше възможно напълно да се потисне репликацията на вируса (VEB продължи да се открива в белите кръвни клетки). Клиничната ремисия не продължи дълго - след месец и половина настъпи второ обостряне. В проучването, в допълнение към признаците на активиране на вирусна инфекция, са разкрити анемия, ускорен СУЕ, високи титри на антитела срещу салмонела. Извършено е амбулаторно лечение на основните и съпътстващи заболявания. Тежкото обостряне започва през януари 1998 г. след остър бронхит и фарингит. Според лабораторни изследвания през този период анемията се увеличава (до 76 g / l) и се увеличава броят на атипичните моноядрени клетки в кръвта. Наблюдава се увеличение на хепатоспленомегалията, Chlamidia Trachomatis, Staphylococcus aureus, Streptococcus са открити в намазка на гърлото, Ureaplasma Urealiticum в урината, значително увеличение на титрите на антитела срещу EBV, CMV, вируса на херпес симплекс тип 1 (HSV 1). По този начин пациентът увеличи броя на съпътстващите инфекции, което също свидетелства за увеличаване на имунната недостатъчност. Терапията се провежда с индуктори на интерферон, заместителна терапия с Т-активатори, антиоксиданти, метаболизъм и дългосрочна детоксикация. Забележим клиничен и лабораторен ефект е постигнат до юни 1998 г., на пациента е препоръчано да продължи метаболитна, антиоксидантна, имунозаместителна терапия (тимоген и др.). При повторно изследване през есента на 1998 г. EBV не се открива в слюнката и лимфоцитите, въпреки че продължава да съществува умерена анемия и имунна дисфункция..

Така при пациент I., на 33 години, острата EBV инфекция премина в хроничен ход, усложнен от развитието на хемофагоцитен синдром. Въпреки факта, че е било възможно да се постигне клинична ремисия, пациентът се нуждае от динамично наблюдение, за да контролира репликацията на EBV и навременната диагноза на лимфопролиферативните процеси (предвид високия риск от тяхното развитие).

Вирусът на Epstein-Barr: симптоми, лечение на EBV инфекция и какво е това

Вирусът на Epstein-Barr от семейството на херпесните вируси (херпес от четвърти тип) се нарича най-силно заразната и разпространена вирусна инфекция. Според статистиката на Световната здравна организация до 60% от всички деца и почти 100% от възрастните са заразени с този вирус. В същото време изследванията на този вирус започват сравнително наскоро и следователно пълното изследване на вируса.

Какво е EBV инфекция?

Вирусът на Epstein-Barr се предава по следните начини:

• Капки във въздуха.
• С помощта на контакти в ежедневието (например чрез кърпа). Това е най-трудният начин за влизане на ВЕБ, защото в околната среда вирусът умира.
• По вода и храна (алиментарен път). Въпреки че този път е възможен, но по този начин вирусът е изключително рядък и затова този метод често се пропуска.
• Чрез кръвта (трансмисивен път). Той навлиза в тялото чрез трансплантация на костен мозък, други органи, преливане на кръвни компоненти.
• От майката до плода и след раждането чрез кърмата (вертикален път).

Източникът на инфекция с EBV са само хората, които най-често боледуват от асимптоматична и латентна форма. Освен това човек, който е болен от този вирус, остава заразен за другите още много години. Вирусът навлиза в тялото през дихателните пътища.

Освен това той навлиза в лимфоидната тъкан и засяга сливиците, лимфоцитите на други имунни клетки, лигавицата на черния дроб, далака, горните дихателни пътища, невроните на централната нервна система и лимфните възли.

Следните категории хора са най-податливи на инфекция с вируса на Epstein-Barr:

• деца под 10 години;
• хора с имунодефицит;
• Пациенти с ХИВ, особено категории на СПИН;
• бременни жени.

Класификация на EBV инфекция

Острата вирусна инфекция не е много опасна за хората. Голяма опасност представлява склонността към образуване на туморни процеси. Единична класификация на вирусна инфекция (VIEB) все още не е измислена и затова практическата медицина предлага следното:

1. Тежестта на курса - тежък, среден и лек.
2. Придобити и вродени.
3. По вид заболяване - типично (инфекциозна мононуклеоза), атипично: безсимптомно, изтрито, увреждане на вътрешните органи.
4. Усложнения.
5. Продължителност на курса - остър, хроничен и продължителен.
6. По активност - активна фаза и неактивна.
7. Смесена инфекция - често се наблюдава в комбинация с цитомегаловирусна инфекция.

Болести, причинени от EBV:

• синдром на хронична умора;
• лимфогрануломатоза;
• имунен дефицит;
• Инфекциозна мононуклеоза;
• тумори на червата и стомаха, слюнчените жлези;
• злокачествени тумори в носоглътката;
• системен хепатит;
• лимфоми
• увреждане на гръбначния мозък и мозъка (или по друг начин множествена склероза);
• херпес.

Вирус на Epstein-Barr: симптоми на заболяването

Полиаденопатията е основният симптом в хода на остър EBV. Симптомът описва увеличение на предните и задните шийни лимфни възли, както и на тилните, субмандибуларните, надклавикуларните, субклавиалните, аксиларните, лакътните, бедрените и ингвиналните лимфни възли..

Размерът им в диаметър е около 0,5–2 см, тестови на допир, леко болезнени или умерено болезнени. Максималният стадий на тежестта на полиаденопатията се наблюдава на 5-7-ия ден от хода на заболяването и след две седмици лимфните възли постепенно намаляват.

• Инфекциозната мононуклеоза е остра инфекция или съкратено HVEIB, чийто инкубационен период е от два дни до 2 месеца. Заболяването започва постепенно: пациентът изпитва повишена умора, неразположение и болки в гърлото. Температурата се повишава леко или остава нормална. След няколко дни температурата достига 39-40 ° C, започва интоксикационен синдром.
• Симптомът на полиаденопатия засяга и палатиновите сливици, в резултат на което се появяват симптомите на ангина, нарушава се носното дишане, гласът става назален, гной се образува в задната част на фаринкса.
• Спленомегалия или увеличен далак е един от късните симптоми. След 2-3 седмици, понякога след 2 месеца, размерът на далака се връща в първоначалното си състояние.
• Симптомите на хепатомегалия (или увеличен черен дроб) са по-рядко срещани. Този симптом се характеризира с тъмна урина, лека жълтеница.
• Нервната система също страда от острия вирус Epstein-Barr. Може да се развие серозен менингит, понякога менингоенцефалит, енцефаломиелит, полирадикулоневрит, но като правило фокалните лезии регресират.
• Други симптоми са възможни под формата на появата на различни обриви, петна, папули, розеола, точки или кръвоизливи. Екзантемата продължава около 10 дни.

Диагностика на вируса на Epstein-Barr

Диагнозата на хроничен или остър EBV се поставя въз основа на клинични прояви, оплаквания и лабораторни данни.

Общ анализ на кръвта. Диагностицира увеличение на белите кръвни клетки, СУЕ, увеличение на моноцитите и лимфоцитите, появата на атипични моноядрени клетки. Възможно увеличение или намаляване на броя на тромбоцитите, хемоглобина (автоимунна или хемолитична анемия).

Въз основа на биохимичен кръвен тест се открива повишаване на ALT, AST, LDH и други ензими, откриват се протеини в остра фаза (фибриноген, CRP), повишаване на билирубин, алкална фосфатаза.

Имунологични изследвания - оценка на нивото на интерферон, имуноглобулини и др..

Серологични реакции. Серологичните тестове помагат да се определи имунният отговор към VEB, докато съдържанието на вируса в кръвта не се определя. Серологичните реакции могат да открият антитела срещу EBV инфекция:

1. Антитела от клас М (IgM) към капсиден антиген (VCA) - се формират в острата фаза от самото начало на инфекцията до шест месеца от началото на заболяването или с обостряне на хронична EBV инфекция.
2. Антитела G-клас (IgG) към антиген (VCA) - тези имуноглобулини се образуват след острия стадий на заболяването (три седмици след заразяването), по време на възстановяване броят им се увеличава, в допълнение, те се откриват след заболяването през целия живот.
3. Антитела G (IgG) към ранния антиген (EA) - подобно на М-клас, тези антитела се произвеждат по време на острата фаза на EBV инфекция (в периода от една седмица до шест месеца от момента на заразяването).
4. Късните антитела от клас G (IgG) към ядрен антиген (EBNA) - възникват с пълно възстановяване, обикновено шест месеца по-късно, и характеризират устойчив имунитет към EBV инфекция. Нека обясним какво означава положителен резултат от антитела срещу EBV.
5. Положителен резултат определя нивото на имуноглобулини над установената норма. Всяка лаборатория има свои собствени норми, показатели, които зависят от методите за определяне, видовете оборудване и мерните единици. За удобство индикаторите за норма са посочени в графиките на получените резултати..

PCR диагностика на вируса на Epstein-Barr

Диагнозата чрез полимеразната верижна реакция е метод за лабораторно изследване, насочен не към откриване на имунна реакция, а към определяне присъствието на самия вирус, неговата ДНК. Този метод на диагностика е съвременен и има точност от 99,9%.

Методът PCR ви позволява да изследвате кръв, храчки, тампони от назофаринкса, биопсични образувания на различни тумори. PCR за вируса на Epstein-Barr се предписва, ако има подозрение за генерализирана EBV инфекция, с имунодефицити като ХИВ, при сложни или съмнителни клинични случаи.

Методът се използва широко и за откриване на различни онкологични заболявания. PCR не се използва за изследване на вируса на Epstein-Barr като първи анализ, тъй като такива анализи са много сложни и много скъпи..

Само 2 PCR резултата за VEB се различават: положителни и отрицателни резултати. Първият показва наличието на EBV ДНК в организма и активния процес на вируса на Epstein-Barr. Отрицателният резултат, напротив, показва липсата на вирус в организма.

Според индикации е възможно да се проведат други проучвания и консултации. Консултации на имунолог и УНГ лекар, рентгенография на синусите и гърдите, ултразвук на корема, проверка на кръвосъсирването, консултации на хематолог и онколог.

Вирусът на Epstein-Barr: методи на лечение

Невъзможно е напълно да се излекува херпетични вируси, дори да се използват най-модерните методи за лечение, тъй като EBV, въпреки че не е в активно състояние, остава във В-лимфоцитите и други клетки за цял живот.

Ако имунната система отслаби, вирусът може да се активира отново, EBV инфекцията ще се влоши. Засега учените и лекарите все още нямат общо мнение как да се лекуват с ВЕБ и затова в наше време има много изследвания в областта на антивирусното лечение. Все още няма ефективни специфични лекарства в борбата с EBV инфекцията.

Инфекциозната мононуклеоза се препоръчва да се лекува болно, с възможност за по-нататъшно лечение в домашни условия. Освен това, ако заболяването е умерено, можете да направите без хоспитализация.

При острия ход на инфекциозна мононуклеоза е необходимо да се спазва щадяща диета и режим: ограничете физическата активност, поддържайте режим на половин легло, пийте много течности, яжте често, балансирано и на малки порции, като изключвате от диетата пикантни, пържени, солени, сладки, пушени храни.

Ферментиралите млечни продукти имат благоприятен ефект върху хода на заболяването. Важно е диетата да съдържа много витамини и протеини. По-добре е да изоставите онези продукти, които съдържат химически консерванти, подобрители на вкуса, оцветители. Необходимо е да премахнете алергичните продукти от диетата: цитруси, шоколад, мед, бобови растения, някои плодове и плодове.

Когато лекувате синдром на хронична умора, ще бъде полезно да се придържате към нормален режим на работа, почивка и сън, активна физическа активност, положителни емоции, правене на това, което обичате, добро хранене и мултивитаминен комплекс.

Лечение с лекарства за EBV инфекция

Принципите на лечение на EBV при възрастни и деца са еднакви, единствената разлика е в дозировките. Антивирусните лекарства инхибират активността на EBV ДНК полимераза. Тази група включва: Пацикловир, Ацикловир, Цидофовир, Герпевир, Фоскавир.

Тези лекарства са ефективни само при рак, генерализирана EBV инфекция, хроничен ход на заболяването и поява на усложнения.

Други лекарства имат неспецифични имуностимулиращи и антивирусни ефекти, сред които са Виферон, Интерферон, Циклоферон, Лаферобион, Арбидол, Изопринозин (Изопринозин), Ремантадин, Урацил, IRS-19, Полиоксидоний и други. Тези L. S. се предписват само в тежки случаи на заболяването..

Такива имуноглобулини като Polygamum, Pentaglobin, Bioven се препоръчват при екзацербации на хроничен EBV, както и за възстановяване след остър период на инфекциозна мононуклеоза.

Тези имуноглобулини съдържат готови антитела, които се свързват с вирионите на вируса на Epstein-Barr и ги отстраняват от тялото. Високо ефективен при лечението на хроничен и остър VIEB. Използва се само в стационарни клиники под формата на венозни капкомер.

Антибактериалните лекарства включват: Линкомицин, Азитромицин, Цефадокс, Цефтриаксон и други. Но антибиотиците се предписват изключително с добавяне на бактериална инфекция, например, с бактериална пневмония, гнойно възпалено гърло.

Лечението на заболяването се избира индивидуално въз основа на тежестта на заболяването, наличието на подходящи патологии и имунитета на пациента.

Синдромът на хроничната умора може да се лекува с антивирусни лекарства: Херпевир, Ацикловир, Интерферони; съдови препарати: Церебролизин, Актовегин; лекарства, които защитават нервните клетки от вируса: Енцефабол, Глицин, Инстенон, както и антидепресанти, успокоителни и мултивитамини.

Използването на народни средства при лечението на вируса на Epstein-Barr

Лекарствената терапия ефективно допълва традиционните методи на лечение. Природата има голям арсенал за укрепване на имунитета..

Деца над 12 години се препоръчва тинктура от ехинацея 3-5 капки, а за възрастни 20-30 капки 2-3 пъти на ден преди хранене; Тинктура от женшен 2 пъти на ден за 5-10 капки.

Билковата колекция не може да се използва за деца под 12 години и бременни жени. Колекцията включва: мента, лайка цветя, подбел, цветя от невен, женшен.

Билките се приемат в равни пропорции, разбърква се и се вари чай: за 1 супена лъжица билков сбор 200,0 мл вряла вода. Изчакване за варене 10-15 минути. Три пъти на ден приемайте тази инфузия.

Зеленият чай с мед, лимон и джинджифил повишава защитните сили на организма. Елено масло се прилага външно. И те също използват сурови жълтъци: на празен стомах всяка сутрин 2-3 седмици. Те допринасят за доброто функциониране на черния дроб, съдържат много полезни вещества..