Списък с препарати за аминохинолин

Аминохолинови препарати - кратък преглед:

- Аминохинолиновите лекарства се използват в клиничната медицина повече от сто години, предимно като антималарични средства.

- Механизмите на действие са разнообразни, включително нарушаване на лизозомното подкисляване от антиген-представящи клетки, потискане на естествените клетки-убийци и активиране на Т-клетките, както и инхибиране на липидни възпалителни медиатори.

- Те имат афинитет към меланиновия пигмент, абсорбират ултравиолетова светлина и имат фотозащитен ефект срещу увреждане на кожата при излагане на ултравиолетова светлина.

- Аминохинолиновите лекарства, които се използват за лечение на дерматологични състояния, включват хидроксихлорохин, хлорохин и хинакрин..

- От аминохинолините най-често се използва хидроксихлорохин за лечение на кожни заболявания, неговото приложение при хроничен кожен лупус еритематозус е проучено доста добре..

- Други заболявания, които реагират на аминохинолини, включват късна кожна порфирия, полиморфен фотодерматит, кожна саркоидоза, дерматомиозит и други състояния.

- Лабораторният мониторинг е задължителен по време на терапията с аминохинолин и се използва за откриване на нарушения в кръвната картина (хемолиза и лекарствена цитопения), увреждане на черния дроб и офталмологични промени (ретинопатия).

- Децата са особено податливи на токсичните ефекти на аминохинолини, поради което се прилагат по-ниски дози от възрастните..

- Възможни са взаимодействия с лекарства; тютюнопушенето намалява ефективността на аминохинолиновите лекарства чрез индуциране на цитохром Р450 ензими.

Антималарийните лекарства се използват за лечение на кожни заболявания повече от век. Най-изследваните са три лекарства: хлорохин (XPX), хидроксихлорохин (GX) и квинакрин (HC). 4-аминохинолини принадлежат към семейството на хининови производни, естествено срещащ се алкалоид, който е извлечен от кората на хининовото дърво, родом от Южна Америка. 1 HC, който е класифициран като акридин, също се използва в дерматологичната терапия. Интересно е да се отбележи, че използването на тези лекарства за лечение и профилактика на малария се намалява поради повишена резистентност.

а) механизъм на действие. Точният механизъм, по който действат антималарийните лекарства, все още не е известен. Въпреки това, за всяко от веществата бяха идентифицирани няколко отделни механизма. При лечението на малария аминохинолини се концентрират в храносмилателната вакуола на плазмодий и инхибират полимеризацията на токсичния хем, който се отделя по време на протеолизата на хемоглобина. Механизмите, по които тези вещества засягат кожните заболявания са многообразни и включват, но не се ограничават до представянето на антигени, цитокини, рецептори, подобни на такси и простагландини..

XPX и GCX са слаби двуосновни бази, които свързват протони, се улавят и се натрупват вътре в кисели везикули, като лизозоми, което обяснява ефекта им върху Plasmodium. GLC индуцира признаци на пермеабилизация на лизозомните и митохондриалните мембрани. Когато pH в лизозомите се повиши от 4-6, протеазите се инактивират и последващата протеолиза се блокира. В резултат на това преработката и представянето на антигени от дендритни клетки може да бъде нарушена поради невъзможността за фагоцитоза на тези чужди антигени в лизозомното отделение. В допълнение, беше показано, че CPX нарушава "зареждането" на антигенни пептиди в молекули на МНС клас II и последващото представяне на Т клетки. Инхибирането на калциевата сигнализация в Т клетка може да бъде допълнителен механизъм. За разлика от тях наскоро е доказано, че XPX повишава Т-клетъчния отговор на CD8 + фенотипа. НС инхибира активността на Na-К-аденозин трифосфатазата и стабилизира клетъчните мембрани. Концентрира се и в лизозоми. Тези ефекти са най-забележими при макрофагите и фагоцитните клетки, при които фагоцитозата и хемотаксисът са нарушени. В допълнение, той влияе и на клетъчните ензими и рецептори, чиято функция или активиране зависи от лизозомите, което променя реактивността на клетките към митогенни стимули.

Антималарийните лекарства намаляват отделянето на интерлевкин-1 (IL-1), IL-6, фактор-a на тумор некроза и интерферон-γ от Т клетки. IL-1, IL-6, фактор на туморна некроза - играят роля в производството на остри фази от черния дроб. Ниските концентрации на XPX и HC инхибират стимулиращия про-IL-6 ефект на олигодедоксинуклеотиди, съдържащи цитозинфосфат гуанинов мотив върху мононуклеарни клетки на периферна кръв. Наскоро беше установено, че XPX засилва експресията на B7-2 (CD86, костимулиращ протеин) и междуклетъчна адхезионна молекула 1 (CD54, адхезионна молекула), като по този начин увеличава броя на клетките, произвеждащи IL-10. XX също участва в инхибирането на активността на естествените клетки убийци, намаляването на производството на IL-2 от активираните лимфоцити и в промяната на комплексите антиген-антитяло. HC също инхибира естествените клетки убийци и блокира първичната пролиферативна реакция на цитотоксичните Т клетки към алогенни, не-Т клетъчни антигени. И накрая, антималарийните лекарства влияят върху механизма на действие на арахидоновата киселина. XPX инхибира фосфолипаза А₂ и С. НС също инхибира производството на фосфолипаза А и увеличава отделянето на азотен оксид. По този начин се намаляват всички нива: простагландини, левкотриени, брадикинини и хистамин. НС е антагонист на образуването на супероксидни аниони.

Наскоро бе установен нов механизъм за действие на антималарийни вещества, свързан с блокирането на TLR9 рецептора, член на семейството на рецепторите, които приличат на такса. Рецепторите от семейството на TLR принадлежат към вътрешно плазмените рецептори, които чрез активиране на вродената имунитетна система в отговор на микробни пептиди предизвикват значителна възпалителна реакция. Допълнителни проучвания допълнително откриха значението на вродения имунен отговор за патогенезата на системния лупус еритематозус (SLE). След това такива TLRs, известни като класа на "разпознаваеми по образец" рецептори (PRRs), бяха обект на интензивни изследвания за изясняване на ролята им в патогенезата на SLE. Наскоро беше показано, че имунните комплекси, съдържащи ДНК или РНК, играят важна роля за активирането на ендогенни TLRs (особено TLR-9 и TLR-7), което в крайна сметка води до активиране на вродената имунна система, в която интерферон алфа играе решаваща роля. В допълнение, експресията на TLR-9 е тясно свързана със SLE активността. Тези TLRs, които взаимодействат със специфични нуклеинови киселини, се свързват със своите лиганди в лизозомата, където кисела среда стимулира това свързване. Тъй като антималарийните средства умишлено действат върху микрозомите, нарушавайки зреенето на ендозомите и променят pH, те блокират взаимодействието на TLRs (TLR-3, -7 и -9) с лиганди на нуклеинова киселина. Проучванията in vitro показват, че наномоларните концентрации на хлорохин са особено мощни инхибитори на производството на IL-6 от моноцити и сега е известно, че този ефект е пряко медииран чрез инхибиране на TLR-9 рецептора. Основните цели на тези взаимодействия са антиген-представящи клетки, което обяснява клинично забавения отговор, тъй като те инициират и задействат последващи имунни отговори..

4-аминохинолини имат афинитет към пигмента меланин. В епидермиса (както и ретината) те се свързват във високи концентрации. В кожата XPX абсорбира ултравиолетова (UV) светлина в зависимост от концентрацията. След перорално приложение на хлорохин в продължение на 3 месеца, пациентите с лупус имат увеличение на минималните еритемни дози (MED) на UVB, което теоретично е резултат от противовъзпалителния и / или фотопротективен механизъм на действие на лекарството. Локалният XPX, когато се прилага преди UV лъчение, предпазва от индуцираната UVB и UVA еритема. HC също инхибира фотодинамичните ефекти. Смята се, че благоприятният ефект на GCX и XPX при различни фотодерматози е резултат от способността на тези лекарства да засилят ранната защитна реакция срещу UV.

XPX и CC свързват клетъчната ДНК чрез интеркалация между базови двойки и по този начин стабилизират ДНК. GLC подобрява липидния профил, причинявайки по-специално 15% -20% спад в серумните нива на общия холестерол, триглицеридите и LDL. XPX и GCH подобряват глюкозния профил и инхибират агрегацията на тромбоцитите. Високите дози на XP могат да имат антиоксидантен ефект. Поради стабилизирането на мембраната, антималарийните лекарства могат да имат локален анестетичен ефект. In vitro GCH индуцира апоптоза в В клетки на хронична лимфоцитна левкемия. XPX, GCK и HCK всички пречат на репликацията и функцията на човешкия имунодефицитен вирус тип 1, коронавирус SARS (или SARS, тежък остър респираторен синдром) и грипен вирус, вероятно в резултат на нарушена протеинова гликозилация.

б) Фармакокинетика на антималарийните лекарства. Молекулните структури на XPX, GCX и HC са тясно свързани. Молекулните структури на XPX, GCX и HC са тясно свързани. XPX и GCX принадлежат на 4-аминохинолини, докато GC се различава от XPX в присъствието на хидроксилна група в края на страничната верига. Притежаването на допълнителен бензолен пръстен HC се класифицира като акридин. Фармакокинетиката и фармакологията на тези вещества са сходни, но е важно да се отбележи, че между аминохинолоните и НС няма кръстосана реактивност. Всички те имат горчив вкус, разтварят се във вода, лесно се абсорбират в стомашно-чревния тракт със сравнително добра бионаличност и достигат максимални концентрации в рамките на 8-12 часа. XPX и GCX имат по-голям обем на разпространение (повече от 100 L) и по-дълъг полуживот. Обемът на разпределение за HC може да бъде дори по-голям, отколкото за XP и GC. HC е широко свързан с плазмените протеини, докато XP и GC са частично свързани с тях (60%). Полуживотът на HC е значително по-малък от този на други лекарства. XPX се метаболизира (деалкилира) в черния дроб от P450 ензими до десетилхлорохин и бисдеетилхлорохин. Метаболитният път на HC е по-малко известен. XPX и неговите метаболити се натрупват в сравнително високи концентрации в черния дроб, далака, белите дробове, надбъбречните жлези и бъбреците, а максималната концентрация се намира в съдържащи меланин клетки на ретината и кожата.

Приблизително 50% от XPX се екскретира от бъбреците в непроменено състояние. GCX се метаболизира и в черния дроб (N-деетилиране) до три основни метаболити: (1) десетилхидроксихлорохин, (2) десетилхлорохин и (3) бисдеетилхлорохин. Основното вещество и метаболитите се улавят от лизозомите и се натрупват в тъкани, богати на лизозоми. Бъбречният клирънс е 15-25% от общия клирънс. Екскрецията на XPX, GCX и HC от бъбреците може да се засили чрез подкисляване на урината. HC се отделя с урина, жлъчка, пот и слюнка. Бъбречната екскреция е само около 11% от клирънса. Максималната концентрация на HC в тъканите е установена в черния дроб и далака. Еквивалентните дози на тези лекарства са 200 mg PX, 400 mg GCX и 100 mg HC. Тютюнопушенето може да промени фармакокинетиката на антималарийните лекарства, тъй като са документирани клинични доказателства за намаляване на ефективността на тези лекарства при пушачите. Намалената абсорбция, повишеният плазмен клирънс или индуцирането на системата на цитохром Р450 могат да бъдат механизмите, чрез които тютюнопушенето влияе върху метаболизма на тези вещества..

Неотдавнашно проучване установи връзка между концентрациите на GC в цяла кръв и активността на заболяването при пациенти със SLE. Нивата на GC в кръвта при 143 пациенти, които са приемали лекарството в доза 400 mg / ден в продължение на 6 месеца, се характеризират с висока променливост в концентрациите в кръвта (вероятно поради спазването). Средната концентрация на кръвта на лекарството при пациенти с неактивно заболяване е 1079 ng / ml, а средната концентрация при пациенти с активно заболяване е 694 ng / ml. Освен това авторите установяват, че ниското ниво на концентрация на GCH в кръвта е свързано с обостряне на заболяването по време на периода на наблюдение. Заключено е, че концентрацията на GC в кръвта трябва да се поддържа на ниво над 1000 ng / ml, което показва необходимостта от редовен анализ и индивидуални дозови режими за поддържане на това ниво.

Обичайните дози, използвани в дерматологията, са 250-500 mg / ден за XPX, 200-400 mg / ден за GX и 100-200 mg / ден за HC. Проявите на ефективност обикновено се наблюдават след 1-3 месеца, но може да отнеме 3-6 месеца, за да се постигне максимална клинична ефективност. След което дозата може постепенно да бъде намалена до минималното ефективно ниво. Както вече бе посочено, няма напречна реактивност между HC и XP, както и GC. Следователно използването на HC в комбинация с GC и / или XP се счита за безопасно. В случай на торпидни кожни заболявания, добавянето на HC към GCX или XPX се счита за благоприятно и отговор може да се наблюдава 6-8 седмици след добавянето на HC. Ако HC се добави към XPX, може да се наложи намаляване на дозата XPX за намаляване на потенциала на токсичност. Трихин, комбинация от XPX (65 mg), GCX (50 mg) и HC (25 mg) са използвани в началото на 70-те години. Въпреки това, едновременната употреба на XPX и GCX увеличава риска от ретинопатия (вижте раздела "Усложнения"). Следователно използването на тази комбинация трябва да бъде ограничено само до тежки случаи. В момента HC не се предлага на пазара, производството му е прекратено през 1992 г. HC прах (за ветеринарна медицина, произведен от Sigma) може да се постави в капсули. Такива капсули се приготвят от Panorama Pharmacy в Калифорния по време на допълнителен процес на пречистване..

Редактор: Искандер Милевски. Дата на публикуване: 28.08.2019 г.

Производни на аминохинолин

Лекарствата от тази група са слаби имуносупресори, стабилизатори на лизозомните мембрани, поради което увреждащият ефект на протеолитичните лизозомни ензими се намалява.

Като се има предвид тежестта на имунопатологичните процеси и по-специално активирането на клетъчно-медиираните реакции при пациенти с продължителен и непрекъснато повтарящ се курс, най-добрият метод на терапия в такива случаи е продължително (едно или повече) приложение на едно аминохинолиново лекарство:

Хлорохин (хингамин, делагил) - 0,25 g 2 пъти на ден в продължение на 1 месец.

Плакенил 0,2 г 2 пъти на ден. След това 1 таблица. през нощта (в рамките на един месец).

Ефектът от употребата на тези лекарства се появява не по-рано след 3-6 седмици и достига максимум след 6 месеца непрекъсната употреба на хинолинови препарати с помощта на хинолинови лекарства, възможно е да се преодолее активността на ревматичния процес при 70-75% от пациентите с най-торпидни и резистентни форми на заболяването. При особено дългосрочно предписване на тези лекарства (повече от година) дозата им може да бъде намалена с 50%, а през летните месеци са възможни прекъсвания на лечението.

Делагил и плакенил могат да се използват в комбинация с всякакви антиревматични лекарства. Антибактериални лекарства

Предвид стрептококовата етиология на острата ревматична треска се предписва курс на антибактериална терапия за 10-14 дни.

Най-често се използват полусинтетични пеницилини. По правило терапията започва с курс на бензилпеницилин в дневна доза от 1 500 000 до 4 милиона единици под формата на интрамускулни инжекции. При липса на рискови фактори (обременени от наследственост, неблагоприятни социални условия) е възможно да се използва 10-дневен курс на препарати от групата на пеницилин перорално: феноксиметилпеницилин 0,5-1,0 г 4 пъти на ден, ампицилин 0,25 г 2 таблетки 4 пъти на ден на ден, амоксицилин 0,5 g 3 или 1,0 g 2 пъти на ден.

Амоксицилинът е най-доброто изброено лекарство, тъй като не е по-нисък по ефективност от феноксиметилпеницилин и ампицилин, но има по-голяма бионаличност и е по-малко свързан със серумните протеини. Възможно е да се използват цефалоспорини I (цефалексин, цефрадин, цефадроксил 0,5 g 4 пъти на ден) или II (цефаклор, цефуроксим 0,25 g 3 пъти на ден) поколение.

Ако пациентът има алергична реакция към пеницилини, както и при липса на чувствителност към стрептококи, секретирани от гърлото, алтернативите са макролидни лекарства: еритромицин 0,25 g 4 пъти на ден или лекарства от ново поколение - азитромицин 0,5 g през първата ден, след това - през 2 - 5 дни, 0,25 g веднъж на ден (курс - 5 дни) или рокситромицин 0,15 g 2 пъти на ден (курс - 10 дни). Тези антибиотици са високо ефективни срещу стрептококи и са в състояние да създадат висока концентрация във фокуса на инфекцията. Не се препоръчва лечението на ORL с тетрациклини, хлорамфеникол, флуорохинолони, сулфонамиди, тъй като стрептококът е леко чувствителен или напълно устойчив на тези лекарства.

В същото време трябва да се помни, че пеницилинът няма терапевтичен ефект върху самия ревматичен процес, следователно, продължително и не е строго оправдано (няма огнища на инфекция и няма хормонална терапия) използването на пеницилин или други антибиотици за ревматизъм е нерационално..

Аминохинолиновите лекарства (хидроксихлорохин - делагил и плакенил) имат противовъзпалителни и имуносупресивни ефекти

Монотерапията с хидроксихлорохин не забавя радиологичното прогресиране на увреждането на ставите, но влияе положително върху клиничните прояви на заболяването. Използва се при пациенти с ниска RA активност и липсата на рискови фактори за лоша прогноза

1. Промени в хемопоетичната система (левкопения, апластична и хемолитична анемия, тромбоцитопения).

2. Сърдечно-съдова система: кардиомиопатия, намалена проводимост и контрактилитет на миокарда.

3. Очни заболявания (ксантохромия).

4. Шум в ушите, загуба на слуха, дерматит, алопеция, депигментация, посивяване на косата.

5. Алергични реакции.

Продължителната употреба на лекарството изисква преглед от офталмолог поне веднъж на 6 месеца, като се следи клетъчният състав на кръвта.

Противопоказания:

1. Детска възраст.

3. Кърмене.

Метотрексат (МТ) - цитостатично лекарство от групата на антиметаболитите.

Механизмът на действие на МТ:

1. Той инхибира ензима дехидрофолат редуктаза, нарушава синтеза на пуринови нуклеотиди и техните производни, което води до нарушаване на синтеза на ДНК и клетъчното делене.

2. МТ метаболитите действат на „дисталните“, зависими от фолатите ензими, което води до отделяне на аденозин, който проявява противовъзпалителна активност.

MT е лекарството за избор при серопозитивни RA. Назначава се дробно 3 пъти седмично за 2,5 mg с интервал от 12 часа или цялата доза се приема в една доза 1 път на седмица.

Този модел се дължи на особеностите на неговия метаболизъм - метаболитите на МТ се откриват вътреклетъчно в тъканите за 7 или повече дни след еднократна доза.

Ефективността на МТ се оценява след 4-8 седмици. При липса на ефект, дозата на МТ постепенно се увеличава с 2,5 mg, като се стига до общо 25 mg седмично. MT неефективността е показана при липса на ефект при доза от 25 mg / седмица в продължение на 3 месеца.

В деня на приемане на МТ НСПВС се заменят с глюкокортикоиди в ниски дози. За да се намалят страничните ефекти, на пациентите се предписва фолиева киселина в доза най-малко 1 mg / ден 24 часа след приложението. Заедно с приема на МТ, приемането на алкохол или храни, съдържащи кофеин, е нежелателно.

Странични ефекти на МТ:

1. Язвен стоматит.

2. Интерстициален пневмонит.

3. Нарушена функция на черния дроб.

4. Левкопения, тромбоцитопения, анемия.

5. Безплодие, развитие на ненормален плод.

6. Понижена устойчивост на инфекциозни заболявания, обостряне на хронични огнища на инфекция.

За да се диагностицира развитието на странични ефекти, се препоръчва внимателно да се следи състоянието на периферната кръв (броя на левкоцитите и тромбоцитите и хемоглобина: първо всеки ден, след това на всеки 3-5 дни за 1 месец, след това веднъж на всеки 7-10 дни, през периода на ремисия - 1 път на 1-2 седмици), активността на чернодробните ензими, бъбречната функция, периодично провеждайте рентген на гърдите).

1. Левкопения, анемия.

2. Увреждане на черния дроб.

3. Бъбречна недостатъчност.

5. Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника.

6. Опасно е да се комбинира с използването на косвени антикоагуланти, сулфонамиди и амиодарон.

Лефлуномид ("Арава")

Химическата структура е синтетично производно на изоксазол.

Механизмът на действие на лефлуномид:

1. Инхибира ензима дехидроорат дехидрогеназа, участваща в синтеза на пиримидин, необходим за обмена на ДНК, намаляване на резервите му в клетката, което води до инхибиране на клетъчния цикъл и антипролиферативен ефект върху имунокомпонентните клетки, особено активираните Т-лимфоцити.

2. Противовъзпалителният ефект се дължи на действието върху ензима циклооксигеназа, който е отговорен за производството на противовъзпалителни простагландини.

3. Косвено блокира фактора на туморната некроза.

4. Потиска експресията на матрична металопротеаза 1, която участва активно в разрушаването на костната тъкан при РА и други възпалителни артрити.

По този начин лефлуномид е имуномодулатор с противовъзпалителна и имуносупресивна активност.

Лекарството се предписва за серопозитивни и серонегативни варианти на RA.

Лекарството се предлага в таблетки от 100 mg, 20 mg и 10 mg.

Схема на дозиране: 100 mg през първите 3 дни, в следващите - 20 mg на ден. Ако се появят нежелани реакции в резултат на продължителна употреба, дозата може да бъде намалена до 10 mg.

Ефикасността и поносимостта на Arava, сравними с метотрексат.

Клиничният и лабораторният ефект се оценява след 3-8 седмици, максимален - след 3-4 месеца. До края на 4-тия месец положителен ефект се открива при 64,5% от пациентите с РА.

Странични ефекти на лефлуномид:

1. Увреждане на стомашно-чревния тракт: гадене, диария.

2. обратим косопад.

3. Кожни прояви: обрив, стоматит.

4. Анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоза.

5. Повишени чернодробни ензими.

1. Заболявания на черния дроб.

Предимствата на лефлуномида включват способността му да не инхибира неспецифичната имунна защита, в резултат на което честотата на интеркурентните инфекции не се увеличава при приемането му. Това се дължи на факта, че лекарството не влияе на клетките с нормален метаболизъм..

Важна особеност на лекарството е отсъствието, за разлика от метотрексат и сулфасалазин, на миелосупресивен ефект, който не изисква толкова строг хематологичен мониторинг.

Сулфасалазин - основно лекарство за лечение с противовъзпалителни и антимикробни ефекти.

Механизмът на действие на сулфасалазин:

1. В чревната стена се разделя на 5-аминосалицилова киселина (с нея се свързват противовъзпалителни свойства) и сулфапиридин (има антимикробна бактериостатична активност срещу диплококи, стрептококи, гонококи, Е. коли).

2. Предложеният механизъм е инхибирането на фактора на ядрената транскрипция В, който регулира транскрипцията на гените на много медиатори, участващи в имунния отговор и възпалението, както и инхибирането на синтеза на TNF-α чрез индуциране на макрофага апоптоза.

Ефективен при пациенти от всички възрастови групи, независимо от продължителността на заболяването и наличието на RF. Прилагайте по 0,5-1,0 g 2-4 пъти на ден. Започнете с минимална доза (500 mg), като постепенно увеличавате до 2 g / ден. С подобряване на клиничните и лабораторни параметри преминават към поддържаща доза. Ефектът се оценява след 4-8 седмици.

За ранна диагностика на развитието на усложнения извършва: мониторинг на кръвната картина за първите 3 месеца 1 път в 2-4 седмици, след това на всеки 3 месеца.

1. Стомашно-чревна болест: повръщане, диария, коремна болка, диспепсия.

2. Увреждане на централната нервна система: главоболие, висока температура, замаяност.

3. Фоточувствителност, уртикария, сърбеж.

4. Безплодие, олигоспермия.

5. Синдромът на сулфасалазин рядко се развива: треска, обрив, нарушена функция на черния дроб.

1. Свръхчувствителност към сулфасалазин.

2. Чернодробна или бъбречна недостатъчност.

4. Кърмене.

5. Деца под 5 години.

Въпреки че всички основни агенти намаляват клиничните прояви на заболяването, само по отношение на метотрексат, лефлуномид (Arava) и сулфозалазин е доказана способността да забави радиологичната прогресия на RA.

При продължителност на приложение от 6 до 12 месеца, ефектът е сравним за всички 3 лекарства. При по-дълъг прием ефективността на лефлуномид се увеличава, докато сулфасалазинът остава на същото ниво.

При предписване на лекарството в късен етап на RA, най-големият ефект се постига с прилагането на лефлуномид и малко по-малко при прием на МТ и сулфасалазин.

Златни препарати

Криотерапията е метод за избор при пациенти с противопоказания за приложение на метотрексат, лефлуномид.

Тауредон (натриев ауротиомалат) е златен препарат за интрамускулно приложение. Съдържание на злато не по-малко от 44,5%.

В човешкото тяло златото се натрупва най-активно в бъбреците, надбъбречните жлези и ВЕИ. В синовиалната течност нивото на златото е 50% от серумната концентрация. По време на криотерапията златото се локализира предимно в синовиалната мембрана, по-активно в възпалената става (2,5 пъти по-високо), отколкото в незапалената.

Механизмите на действие на златните соли не са напълно изяснени.

1. Има данни за ефект върху много процеси, които са в основата на имунопатогенезата на RA. Целевите клетки за златни соли са макрофаги и ендотелни клетки, които инхибират освобождаването на цитокини.

2. Молекулярните механизми са свързани с инхибирането на активирането на ядрен транскрипционен фактор (NK-kB), който регулира експресията на гени на "провъзпалителни" цитокини.

3. Забелязва се антибактериалният ефект на криотерапията във връзка с причинителите на туберкулоза, дифтерия, стрептокок, спирохета..

Лечението с Тауредон се състои от 3 фази:

I. Пробна фаза: определяне на поносимост към лекарството, подбор на дозата.

II. Фаза на насищане.

III. Фаза на поддръжка.

Лечението започва с пробна доза от 10 mg през първата седмица, през втората - 20 mg, през третата - 50 mg. Тази доза се прилага 1 път седмично, докато се достигне обща доза злато 1,6-2 g. Ако се постигне клиничният ефект, те преминават към поддържаща терапия при 50 mg веднъж седмично или 100 mg веднъж месечно.

Оценката на ефективността на лекарството се извършва след 6-8 месеца.

Развитието на ремисия се наблюдава при 15%, положителен ефект - в 70-80% от случаите.

Страничните ефекти от кризисната терапия се развиват в 30% от случаите:

1. Дерматит, стоматит.

2. Увреждане на бъбреците.

3. Левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, анемия, панцитопения.

4. Рядко увреждане на централната нервна система (енцефалопатия), белите дробове, стомашно-чревния тракт (ентероколит, холестатична жълтеница), очите (отлагане на злато в роговицата и лещата.

Противопоказания за терапия на криза:

1. Бъбречни заболявания.

2. Нарушение на хематопоезата.

3. Бременност, кърмене.

5. Поливалентна алергия.

6. Свръхчувствителност към златни соли.

Комбинации от основни лекарства:

Метотрексат + сулфасалазин + плакенил

Тези комбинации се използват за висока активност на RA, лоша прогноза, недостатъчен ефект на отделните основни лекарства.

4-аминохинолинови препарати

4-аминохинолиновите препарати (делагил, резохин, хингамин, плакенил) са група хинолинови производни, синтезирани за лечение на малария, но поради по-широкия спектър на действие те са намерили приложение в терапевтичната практика. Лекарствата имат умерено имуносупресивно и противовъзпалително свойство, което е свързано със стабилизирането на лизозомните ензими на клетъчните мембрани от лекарствата. Този механизъм на действие на лекарствата доведе до широкото им използване в ревматологията, обикновено като средство за поддържаща терапия.

В нефрологичната практика 4-аминохинолиновите препарати се използват за умерено обостряне на хроничен латентен нефрит, за амилоидоза, лупус нефрит и нефропатия с други васкулити без ясно изразено обостряне. При нефротичен синдром поради нефрит лекарствата не са много ефективни, но използването им като поддържаща ремисия терапия е възможно.

Поради бавното начало на ефекта (обикновено след 5-8 месеца непрекъснато лечение) е необходима дългосрочна терапия (1 година или повече).

Странични ефекти Поносимостта към лекарства обикновено е добра, диспептични симптоми, дерматит, левкопения, рядко са възможни психози. Възможно е да се намали зрителната острота поради отлагания на производни на лекарството в рефрактиращата среда на очите, което лесно се открива от окулиста при използване на лампа с цепка; по-рядко наблюдавани промени в ретината. В тази връзка при лечението с 4-аминохинолинови лекарства е необходимо систематично (веднъж на 1-2 месеца) окулистко наблюдение, както и постоянно изследване на периферна кръв (брой на белите кръвни клетки). Ако бъдат открити нежелани реакции, лекарствата се отменят, което обикновено бързо води до елиминиране на тези промени и ви позволява да продължите лечението.

Т.Е. Тапеева, C.O. Андрова, Б.М. Epolenco и други.

Групата хинолон / флуорохинолон - препарати Хинолон

Хинолоните са група антибактериални лекарства, която включва и флуорохинолони. Хинолоните са група синтетични антимикробни средства, които имат бактерициден ефект. Първото лекарство от серията хинолони беше налидиксинова киселина, синтезирана през 1962 г. на базата на нафтиридин. Първите лекарства от тази група, предимно налидиксинова киселина, в продължение на много години се използват само при инфекции на евродепутата.

Въз основа на единен механизъм за антимикробно действие хинолоните и флуорохинолоните са получили обобщеното наименование „ДНК гиразни инхибитори“.

От въвеждането му през 90-те години. ципрофлоксацин са получени редица хинолонови аналози.

Основните противопоказания за назначаването на флуорохинолони са свързани със свръхчувствителност на пациентите към хинолонови лекарства (хинолони и флуорохинолони)

Лекарствата от класа на хинолоните, използвани в клиничната практика от началото на 60-те години, коренно се различават от другите АМФ по отношение на механизма на действие, който осигурява тяхната активност срещу стабилни, включително многорезистентни щамове от микроорганизми. Класът хинолон включва две основни групи лекарства, които съществено се различават по структура, активност, фармакокинетика и широчина на показанията за употреба: нефлуорирани хинолони и флуорохинолони. Хинолоните са класифицирани по времето, когато въвеждат нови лекарства с подобрени антимикробни свойства. Според работната класификация, предложена от R. Quintiliani (1999), хинолоните са разделени на четири поколения:

Класификация на хинолони

Pipemidic (pipemidic) киселина

Изброените лекарства са регистрирани в Русия. В чужбина се използват някои други препарати от клас хинолон, предимно флуорохинолони..

Хинолоните от първо поколение са предимно активни срещу грам-отрицателна флора и не създават високи концентрации в кръвта и тъканите.

Флуорохинолоните, които са одобрени за клинична употреба от началото на 80-те години (II поколение), имат широк спектър на антимикробна активност, включително стафилококи, висока бактерицидна активност и добра фармакокинетика, което им позволява да се използват за лечение на инфекции с различна локализация. Флуорохинолоните, въведени в практиката от средата на 90-те (поколение III-IV), се характеризират с по-висока активност срещу грам-положителни бактерии (предимно пневмококи), вътреклетъчни патогени, анаероби (IV поколение), както и още по-оптимизирана фармакокинетика. Наличието в някои препарати на лекарствени форми за интравенозно приложение и перорално приложение в комбинация с висока бионаличност дава възможност за стъпка терапия, която със сравнима клинична ефективност е значително по-евтина от парентералната.

Високата бактерицидна активност на флуорохинолони направи възможно разработването на лекарствени форми за локално приложение под формата на капки за очи и уши за редица лекарства (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин).

Механизъм на действие

Хинолоните имат бактерициден ефект. Чрез инхибиране на два жизненоважни микробни клетъчни ензими, ДНК гираза и топоизомераза IV, те нарушават синтеза на ДНК.

Спектър на дейност

Нефлуорирани хинолони действат предимно върху грам-отрицателни бактерии от семейство Enterobacteriaceae
(E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), Както и Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновата и пипемидиновите киселини също са активни срещу S.aureus и някои щамове на P.aeruginosa, но това няма клинично значение.

Флуорохинолоните имат много по-широк спектър. Те са активни срещу редица грам-положителни аеробни бактерии (Staphylococcus spp.), Повечето грам-отрицателни щамове, включително E. coli (включително ентеротоксигенни щамове), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp..

В допълнение, флуорохинолоните обикновено са активни срещу бактерии, резистентни към хинолони от поколение I. Флуорохинолоните от III и особено IV поколение са силно активни срещу пневмококи, по-активни от лекарствата от второ поколение срещу вътреклетъчни патогени (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, бързорастящи атипични микобактерии (M.avium и др.), анаеробни бактерии (моксифлоксацин). В същото време активността срещу грам-отрицателни бактерии не е важна. Важно свойство на тези лекарства е активността срещу редица бактерии, резистентни към флуорохинолони от поколение II. Поради високата им активност срещу патогени на бактериални инфекции на въздухоносните болести и NDP те понякога се наричат ​​" дихателни флуорохинолони.

Ентерококите, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H. pylori, U.urealyticum са чувствителни към флуорохинолони.

Фармакокинетика

Всички хинолони се абсорбират добре в храносмилателния тракт. Храната може да забави абсорбцията на хинолоните, но не оказва значително влияние върху бионаличността. Максималната концентрация в кръвта се постига средно 1-3 часа след приема. Лекарствата преминават през плацентарната бариера и в малки количества проникват в кърмата. Екскретира се главно от бъбреците и създава високи концентрации в урината. Частично се екскретира с жлъчката.

Хинолоните от първо поколение не създават терапевтични концентрации в кръвта, органите и тъканите. Налидиксичните и оксолиновите киселини претърпяват интензивна биотрансформация и се екскретират главно под формата на активни и неактивни метаболити. Пипемидовата киселина се метаболизира леко и се екскретира непроменена. Полуживотът на налидиксиновата киселина е 1-2,5 часа, пипемидиновата киселина е 3-4 часа, оксолиновата киселина е 6-7 ч. Максималните концентрации в урината се създават средно след 3-4 часа.

При нарушена бъбречна функция екскрецията на хинолон значително се забавя.

Флуорохинолоните, за разлика от нефлуорираните хинолони, имат голям обем на разпределение, създават високи концентрации в органи и тъкани и проникват в клетките. Изключение прави норфлоксацин, най-високите нива на който се наблюдават в червата, MVP и простатната жлеза. Офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин достигат най-високи тъканни концентрации. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин преминават през ВВВ, достигайки терапевтични концентрации.

Степента на метаболизма зависи от физикохимичните свойства на лекарството: пефлоксацинът е най-биотрансформиран, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацинът е най-малко активен. С изпражненията се отделя 3-4% до 15-28% от приетата доза..

Полуживотът на различни флуорохинолони варира от 3-4 часа (норфлоксацин) до 12-14 часа (пефлоксацин, моксифлоксацин) и дори до 18-20 часа (спарфлоксацин).

В случай на нарушена бъбречна функция, полуживотът на офлоксацин, левофлоксацин и ломефлоксацин е най-значително удължен. При тежка бъбречна недостатъчност е необходимо коригиране на дозата на всички флуорохинолони. При тежко чернодробно увреждане може да се наложи корекция на дозата на пефлоксацин..

По време на хемодиализа флуорохинолоните се отстраняват в малки количества (офлоксацин - 10-30%, други лекарства - по-малко от 10%).

Нежелани реакции

Общ за всички хинолони

Стомашно-чревен тракт: киселини, епигастрална болка, нарушен апетит, гадене, повръщане, диария.

ЦНС: ототоксичност, сънливост, безсъние, главоболие, замаяност, зрителни увреждания, парестезия, тремор, гърчове.

Алергични реакции: обрив, сърбеж, ангиоедем; фотосенсибилизация (най-често за ломефлоксацин и спарфлоксацин).

Характерни за I поколение хинолони

Хематологични реакции: тромбоцитопения, левкопения; с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа - хемолитична анемия.

Черен дроб: холестатична жълтеница, хепатит.

Характерно за флуорохинолоните (редки и много редки)

Мускулно-скелетна система: артропатия, артралгия, миалгия, тендонит, тендовагинит, разкъсване на сухожилието.

Бъбреци: кристалурия, преходен нефрит.

Сърце: удължаване на QT интервала на електрокардиограмата.

Други: най-често - кандидоза на устната лигавица и / или вагинална кандидоза, псевдомембранозен колит.

Показания

Хинолони I поколение

MEP инфекции: остър цистит, антирецидивна терапия на хронични инфекции. Не трябва да се използва при остър пиелонефрит.

Чревни инфекции: шигелоза, бактериален ентероколит (налидиксинова киселина).

Флуорохинолоните

VDP инфекции: синузит, особено причинен от многорезистентни щамове, злокачествен външен отит.

NDP инфекции: обостряне на хроничен бронхит, придобити в общността и нозокомиална пневмония, легионелоза.

Чревни инфекции: шигелоза, коремен тиф, генерализирана салмонелоза, йерсиниоза, холера.

Инфекции на таза.

MVP инфекции (цистит, пиелонефрит).

Инфекции на кожата, меките тъкани, костите и ставите.

Грам-отрицателен микрофлорен менингит (ципрофлоксацин).

Бактериални инфекции при пациенти с муковисцидоза.

Туберкулоза (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинирана терапия за резистентна на лекарства туберкулоза).

Норфлоксацин, като се вземат предвид особеностите на фармакокинетиката, се използва само при чревни инфекции, инфекции на MVP и простатит.

Противопоказания

За всички хинолони

Алергична реакция към лекарства от групата на хинолоните.

Освен това за хинолони от I поколение

Тежки нарушения на работата на черния дроб и бъбреците.

Тежка церебрална атеросклероза.

Допълнително за всички флуорохинолони

Предупреждения

Алергия. Пресичайте се към всички лекарства от групата на хинолоните.

Бременност. Няма надеждни клинични данни за токсичния ефект на хинолоните върху плода. Има малко съобщения за хидроцефалия, повишено вътречерепно налягане и издут фонтанел при новородени, чиито майки са приемали налидиксинова киселина по време на бременност. Поради развитието на артропатия при незрели животни в експеримент, употребата на всички хинолони по време на бременност не се препоръчва.

Кърмене. Хинолоните в малки количества преминават в кърмата. Има съобщения за хемолитична анемия при новородени, чиито майки са приемали налидиксинова киселина по време на лактация. В експеримента хинолоните причиняват артропатия при незрели животни, поради което при предписването им на кърмачки се препоръчва прехвърлянето на детето на изкуствено хранене.

Педиатрия. Въз основа на експериментални данни употребата на хинолони не се препоръчва при формирането на остеоартикуларната система. Оксолиновата киселина е противопоказана при деца на възраст под 2 години, пипемидинова киселина - до 1 година, налидиксична - до 3 месеца.

Флуорохинолоните не се препоръчват за деца и юноши. Съществуващият клиничен опит и специални проучвания за употребата на флуорохинолони в педиатрията обаче не потвърдиха риска от увреждане на остеоартикуларната система, поради което е разрешено да се предписват флуорохинолони на деца по здравословни причини (обостряне на инфекцията при муковисцидоза; тежки инфекции с различна локализация, причинени от многорезистентни бактериални щамове; инфекции с неутропения ).

Гериатрия. При възрастни хора рискът от скъсване на сухожилие с флуорохинолони се увеличава, особено в комбинация с глюкокортикоиди.

Заболявания на ЦНС. Хинолоните имат възбуждащ ефект върху централната нервна система, така че не се препоръчват на пациенти с анамнеза за конвулсивен синдром. Рискът от припадъци се увеличава при пациенти с мозъчно-съдов инцидент, епилепсия и паркинсонизъм. Използването на налидиксинова киселина може да повиши вътречерепното налягане.

Нарушена бъбречна и чернодробна функция. Хинолоните от първо поколение не могат да се използват при бъбречна и чернодробна недостатъчност, тъй като поради натрупването на лекарства и техните метаболити рискът от токсични ефекти се увеличава. Дозите на флуорохинолони при тежка бъбречна недостатъчност подлежат на корекция.

Остра порфирия. Хинолоните не трябва да се използват при пациенти с остра порфирия, тъй като при експеримент върху животни те имат порфириногенен ефект.

Лекарствени взаимодействия

При едновременна употреба с антиациди и други лекарства, съдържащи йони на магнезий, цинк, желязо, бисмут, бионаличността на хинолоните може да намалее поради образуването на не усвоими хелатни комплекси.

Пипемидовата киселина, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могат да забавят елиминирането на метилксантини (теофилин, кофеин) и да повишат риска от токсични ефекти.

Рискът от невротоксични ефекти на хинолоните нараства, когато се комбинира с НСПВС, нитроимидазолови производни и метилксантини.

Хинолоните проявяват антагонизъм с нитрофуранови производни, поради което комбинациите от тези лекарства трябва да се избягват..

Хинолоните от първо поколение, ципрофлоксацин и норфлоксацин могат да нарушат метаболизма на косвените антикоагуланти в черния дроб, което води до увеличаване на протромбиновото време и риска от кървене. При едновременна употреба може да се наложи корекция на дозата на антикоагуланта.

Флуорохинолоните трябва да се предписват едновременно с лекарства, които удължават QT интервала, тъй като рискът от развитие на сърдечна аритмия се увеличава.

При едновременна употреба с глюкокортикоиди рискът от разкъсване на сухожилията се увеличава, особено при възрастни хора.

Когато използвате ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин във връзка с лекарства, които алкализират урината (инхибитори на карбоанхидразата, цитрати, натриев бикарбонат), рискът от кристалурия и нефротоксични ефекти се увеличава.

При едновременна употреба с ацлоцилин и циметидин, поради намаляване на тръбната секреция, елиминирането на флуорохинолоните се забавя и концентрациите им в кръвта се увеличават.

Информация за пациента

Препаратите от хинолон трябва да се приемат с пълна чаша вода, когато се приемат перорално. Вземете поне 2 часа преди или 6 часа след приема на антиациди и препарати от желязо, цинк, бисмут.

Спазвайте стриктно режимите и схемите на лечение през целия курс на терапията, не пропускайте доза и я приемайте на редовни интервали. Ако сте пропуснали доза, вземете я възможно най-скоро; не приемайте, ако е почти време за следващата доза; не удвоявайте дозата. Издържайте на продължителността на терапията.

Не използвайте лекарства с изтекъл срок на годност.

По време на лечението трябва да се спазва адекватен режим на водата (1,2-1,5 L / ден).

Не се излагайте на пряка слънчева светлина и ултравиолетови лъчи по време на употребата на лекарства и най-малко 3 дни след края на лечението.

Консултирайте се с лекар, ако подобрението не настъпи в рамките на няколко дни или се появят нови симптоми. Ако има болка в сухожилията, трябва да се осигури почивка на засегнатата става и да се консултирате с лекар.

Таблица. Препарати от групата на хинолон / флуорохинолон.
Основни функции и функции на приложението

* С нормална бъбречна функция

Източник: Практическо ръководство за противоинфекциозна химиотерапия - Л. Страчунски и др., Смоленск, 2007