Аминогликозидите

Аминогликозидите включват антибактериални лекарства, състоящи се от амино захари, свързани с агликоничния фрагмент чрез гликозидна връзка. Първият представител на този клас, стрептомицин, е получен през 1943 г. Впоследствие са получени много по-модерни аминогликозидни препарати от лъчезарни гъби от рода Actinomyces (стрептомицинът е изолиран от един от представителите на този род), спектърът на антимикробната активност на който варира в доста широк диапазон, По тази причина стана необходимо да се класифицират всички съществуващи понастоящем аминогликозидни антибиотици по поколение:

• I поколение: мономицин, неомицин, стрептомицин, канамицин;
• II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин;
• III поколение: нетилмицин, амикацин.

Първото поколение е най-малко предпочитано от гледна точка на употреба поради относително тесния спектър на активност и по-изразената токсичност.

Механизъм на действие

Бактерицидният ефект се реализира благодарение на елиминирането на протеиновия синтез в бактериалната клетка (блокира се на нивото на свързване на t-RNA към рибозомните субединици).

Спектър на дейност

Аминогликозидите са силно чувствителни: Gr (-) микроорганизми, засягащи различни части на стомашно-чревния тракт (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus и други), както и причинителят на туберкулозата. За лечението на последното днес и до днес широко се използват аминогликозиди от първо поколение, тъй като ефективността на тези лекарства в този случай остава много висока. Аминогликозидите от II и III поколение се характеризират с висока антисептична активност.

Gr (+) коки и някои Gr (-) коки (менингококи, гонококи) проявяват умерена чувствителност към аминогликозиди.

Важно е да запомните, че е абсолютно не препоръчително лечението на извънболнични форми на пневмония с аминогликозиди (този клас антибиотици не засяга пневмококи), както и инфекции, причинени от анаероби.

Най-често аминогликозидите се предписват при тежки инфекции, причинени от Gr (-) аероби:

• сепсис;
• менингит (включително при деца по здравословни причини);
• туларемия, бруцелоза, туберкулоза, чума, LHC ендокардит;
• нозокомиална пневмония;
• инфекции на пикочните пътища (с повишено внимание при дисфункция на бъбреците) и други тазови органи в комбинация с антианаеробни антибиотици.

За да засилят ефекта, аминогликозидите често се предписват заедно с бета-лактами. Основният недостатък на антибиотиците от серията аминогликозиди е тяхната висока токсичност. Най-изразената ото- и нефротоксичност. Освен това, тези ефекти при деца се развиват по-бързо. Дългосрочната употреба на аминогликозиди е изпълнена с необратима загуба на слуха. В допълнение, този клас антибиотици може да засили токсичността на други лекарства (бримкови диуретици, локални анестетици, мускулни релаксанти). Всичко това общо позволява само разумна и рационална употреба на аминогликозиди при възрастни, а при деца - само по здравословни причини.

Противопоказания

Свръхчувствителност към лекарства от серията аминогликозиди, неврит на слуховия нерв, бременност и кърмене, остра бъбречна недостатъчност, миастения гравис.

Представители на класа

Стрептомицин (Streptomycin) - аминогликозид от първо поколение. Поради силната ототоксичност, в момента се използва много ограничено. Не е загубил своето значение при лечението на туберкулоза (антибиотик по избор), бруцелоза и чума.

Канамицин (Canamycinum) - по същество е модифицирана версия на стрептомицин. Съществува под формата на моносулфат и сулфат. И двете соли на канамицин са по-малко токсични от стрептомицина, но все още не са избран антибиотик при лечение на туберкулоза. Канамицин се използва в случай на резистентност на бацила на Кох към противотуберкулозни лекарства от I и II редове. Действа добре както на Gr (-), така и на Gr (+) флора, но ако е предписано, е основно за лечение на тежки Gr (-) инфекции. Неефективен срещу анаероби, гъбички и протозои.

Продължителността на лечението с канамицин зависи от вида на заболяването. При остри инфекциозни процеси лекарството се приема до 1 седмица; при хроничен - до 20 дни. При туберкулоза продължителността на лечението може да бъде повече от месец.

Метод на освобождаване: прах във флакони за приготвяне на парентерални разтвори от 500 или 1000 mg канамицин моносулфат (125 000 или 250 000 единици); 5 или 10 ml ампули, съдържащи 5% разтвор на канамицин моносулфат; 125 или 250 mg таблетки.

Гентамицин сулфатът (Gentamycini sulfas) е типичен представител на второто поколение аминогликозиди. По-малко токсичен от стрептомицин. Може да се използва както локално, така и парентерално. Интрамускулно или венозно, лекарството се предписва, включително и при нозокомиална пневмония, след потвърждаване на чувствителността към гентамицин, причинил болестта на флората. Местно, гентамицинът се използва като крем при лечение на стрепто- или стафилодермия, фурункулоза; с инфекциозни лезии на очите - под формата на капки за очи. Максималната продължителност на курса на лечение с гентамицин не трябва да надвишава 14 дни.

Начин на освобождаване: прах във флакони за приготвяне на парентерални разтвори от 80 mg; 2 ml ампули, съдържащи 10 000, 20 000, 40 000, 60 000 или 80 000 IU гентамицин; 0,1% мехлем в епруветки от 15, 30, 40 или 80 g; 0,3% капки за очи в епруветки от 1,5 ml.

Амикацин сулфат (Amikacini sulfas) - най-добрият по отношение на употреба и токсичност аминогликозид (III поколение). Използва се парентерално при тежки инфекции на коремната кухина, тазовите органи и дишането (нозокомиална пневмония). Ефективен при инфекциозни процеси, причинени от Pseudomonas aeruginosa. При терапията на туберкулозата е резервно лекарство. Основният недостатък на лекарството: висока цена.

Дневна доза: максимум 1,5 g / ден. Максималната продължителност на курса е 10 дни. В допълнение към възможното увреждане на слуха и бъбречната функция, амикацин може да потисне системата на хематопоезата. Списъкът на противопоказанията е подобен на този за всички поколения аминогликозиди..

Начин на освобождаване: прах за приготвяне на инжекционни разтвори от 100, 250 или 500 mg; 12,5% - или 25% разтвор в ампули от 2 ml; 5% гел в туби от 30 g.

Аминогликозидите

Основното клинично значение на аминогликозидите е тяхната активност срещу грам-отрицателни бактерии. Аминогликозидите имат мощно и по-бързо бактерицидно действие от р-лактамите, много рядко причиняват алергични реакции, но в сравнение с р-лактамните са много по-токсични. Аминогликозидите се класифицират по поколение (табл. 5-9).

Спектър на дейност Грам-положителни коки: стафилококи, включително устойчиви на пеницилин стафилококи и някои устойчиви на метицилин S.aureus (аминогликозиди II-III поколения); стрептококите и ентерококите са умерено чувствителни към стрептомицин и гентамицин. Грам-отрицателни бактерии: Е. coli, протея, Klebsiella, ентеро-бактерии, серрации и др., P.aeruginosa (аминогликозиди I-Ill поколения).

Таблица 5-9. Класификация на аминогликозидите

1-во поколение	II поколение	III поколение
стрептомицин	Гентамицин	амикацин
неомицин	Тобрамицин
канамицин	нетилмицин

Само стрептомицин, канамицин и амикацин действат върху М. tuberculosis. Устойчиви на анаероби и нетипични патогени.

Пневмококите са устойчиви на аминогликозиди, така че грешката е тяхната употреба при пневмония, придобита от общността.

Фармакокинетика Те практически не се абсорбират в стомашно-чревния тракт, но се абсорбират добре, когато се прилагат мускулно и интраплеврално. В сравнение с Р-лактамите и особено макролидите, те създават по-ниски концентрации в бронхиалния секрет. Те не се метаболизират в черния дроб, отделят се непроменени с урината. T 1/2 от всички лекарства - 2-3,5 ч. При новородени, поради незрялост на бъбреците, Т се увеличава до 5-8 часа.

Нежелани реакции. Ототоксичност (вестибулотоксичност, кохлеатоксичност), нефротоксичност, нервно-мускулна блокада.

Рискови фактори за нежелани реакции: високи дози; продължителна употреба (повече от 7-10 дни); хипокалиемия, дехидратация; лезии на вестибуларния апарат, бъбреците; едновременно приложение на други нефротоксични и ототоксични лекарства (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.); едновременно или предишно приложение на мускулни релаксанти; ботулизъм, миастения гравис; бързо интравенозно приложение на аминогликозиди или техните големи дози в плевралната кухина.

Мерки за превенция при нежелани реакции. Не превишавайте максималната дневна доза, ако не е възможно да се определи концентрацията на аминогликозиди в кръвта.

Следете бъбречната функция преди прилагане на аминогликозид и след това на всеки 2-3 дни (определяне на серумния креатинин с изчисляването на гломерулна филтрация).

Спазвайте максималната продължителност на терапията - 7-10 дни.

Не можете да предписвате едновременно два аминогликозида или да замените едно лекарство с друго, ако първият аминогликозид е бил използван за 7-10 дни. Вторият курс може да се проведе не по-рано от до

Следете слуховия и вестибуларния апарат (изследване на пациента, ако е необходимо, аудиометрия).

Помощ при съмнения за токсични ефекти. На първо място, изтегляне на наркотици. Увреждането на слуха обикновено е необратимо, докато функцията на бъбреците се възстановява постепенно. С развитието на невромускулната блокада като антидот, калциев хлорид се прилага интравенозно.

Лекарствени взаимодействия. Синергизъм, когато се комбинира с пеницилини или цефалоспорини (но не и когато се прилага в една и съща спринцовка!).

Антагонизъм с r-лактамни антибиотици и хепарин при смесване в една и съща спринцовка поради физикохимична несъвместимост.

Засилване на токсичните ефекти при комбиниране с други нефро- и ототоксични лекарства (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.).

Показания. Аминогликозидите в комбинация с (3-лактами се използват при пневмония при новородени, поради факта, че един от основните патогени е грам-отрицателна флора. В допълнение, гентамицинът има синергизъм с ампицилин по отношение на клистерията.

Пневмония на фона на така наречените структурни белодробни лезии (аномалии в развитието, хроничен бронхит и др.), При които грам-отрицателната флора е особено често срещана.

В случай, че е решено да се предписват аминогликозиди, изборът им трябва да се основава на спектър на активност и безопасност. Като се има предвид високото ниво на резистентност на грам-отрицателна флора към гентамицин, се препоръчва да се използва не гентамицин, а нетилмицин или амикацин. От гледна точка на безопасността, за намаляване на риска от развитие на ототоксичност и нефротоксичност, трябва да се предпочита нетилмицинът.

Специална индикация за приложение на аминогликозиди е туберкулозата, при която се използват само три лекарства (стрептомицин, канамицин, амикацин), но тя е задължителна в комбинация с други противотуберкулозни лекарства.

Принципи на дозиране на аминогликозиди. Поради факта, че употребата на аминогликозиди може да развие тежки нежелани реакции, както и като се вземат предвид особеностите на тяхната фармакокинетика (екскреция през бъбреците непроменена), трябва да се обърне специално внимание на правилното изчисляване на дозите на аминогликозидите. В този случай трябва да се вземат предвид две основни точки: дозата на аминогликозидите трябва да се изчисли на килограм телесно тегло; дозата трябва да се коригира въз основа на индивидуалните характеристики на пациента (възраст, бъбречна функция, локализация на инфекцията).

Фактори, определящи дозата на аминогликозидите.

Вид на лекарството и телесно тегло на пациента. Дози при деца над 1 месец. :

• амикацин - 15-20 mg / kg / ден. в 1-2 въведения;
• гентамицин - 3-5 mg / kg / ден. в 1-2 въведения;
• нетилмицин - 4-6,5 mg / kg / ден. в 1-2 въведения.

Изчислената единична доза може да се закръгли до най-близкия практически приемлив обем за приложение.

• Затлъстяването. Тъй като аминогликозидите се разпределят в извънклетъчната течност и не се натрупват в мастната тъкан, дозите им за затлъстяване трябва да бъдат намалени. Ако идеалното телесно тегло е надвишено с 25% или повече, дозата, изчислена на действителното телесно тегло, трябва да бъде намалена с 25%. При недохранени пациенти дозата трябва да се увеличи с 25%..
• Възраст. Новородените деца трябва да получават относително голяма доза на kg телесно тегло, тъй като имат увеличен обем на разпределение. И така, дозата на гентамицина е до 7,5 mg / kg / ден. По принцип при новородените дозата на аминогликозидите и честотата на приложение зависят от два фактора: степента на недоносеност и следродилната възраст. Това се дължи на незрялостта на бъбречната функция, образуването на която става след раждането.
• Бъбречна функция. Тъй като аминогликозидите се отделят от тялото непроменени с урината, при нарушена бъбречна функция е необходимо да се намали дневната доза. Най-информативният показател за бъбречната функция е ендогенният креатининов клирънс (гломерулна филтрация), който се изчислява при деца по формулата на Schwartz (Schwarz, 1987). За правилния избор на дозата аминогликозиди определянето на серумния креатинин и изчисляването на неговия клирънс трябва да се извърши преди назначаването на лекарството и да се повтаря на всеки 2-3 дни. Намаляването на клирънса над 25% от началното ниво показва възможен нефротоксичен ефект на аминогликозидите. Намаляването на гломерулната филтрация с повече от 50% е индикация за премахване на аминогликозидите.
• При бъбречна недостатъчност първата единична доза гентамицин и нетилмицин е 1,5-2 mg / kg, а амикацинът е 7,5 mg / kg. Следните единични дози се определят по формулата:
  1-ва доза (mg) x KK, 100, където KK - креатининов клирънс в ml / min / 1,73 m2.

• Тежестта и локализацията на инфекцията. При пневмония се предписват максималните дози. Особено високи дози се прилагат при пациенти с муковисцидоза, тъй като разпределението им на аминогликозиди е значително нарушено, но е желателно да се определи концентрацията на аминогликозиди в кръвта.

Множество на въвеждането. Традиционно аминогликозидите се прилагат 2-3 пъти на ден. Въпреки това, в резултат на многобройни изследвания е показано, че в много случаи цялата дневна доза аминогликозиди може да се прилага веднъж дневно. При еднократен режим на приложение клиничната ефективност не намалява и честотата на нежеланите реакции може дори да намалее.

С една инжекция аминогликозидите се прилагат най-добре интравенозно на капки за 15-20 минути, тъй като е трудно да се приложи голям обем от лекарството интрамускулно.

Терапевтичен мониторинг на лекарствата. За аминогликозидите е установена връзка между тяхната концентрация в кръвния серум, терапевтичния ефект и честотата на развитие на ототоксичност и нефротоксичност.

Таблица 5-10. Терапевтични концентрации на аминогликозиди в серума

Лекарство	Концентрация (μg / ml)
	пик, не по-малко	остатъчен, не повече
Гентамицин	6-10	2
нетилмицин	6-10	2
амикацин	20-30	10

В същото време фармакокинетиката на аминогликозидите има големи индивидуални колебания. В резултат на това с въвеждането на средни дози лекарства приблизително половината от пациентите имат субтерапевтични концентрации.

При провеждане на терапевтичен мониторинг на лекарствата се определя:

• пикова концентрация на аминогликозиди в кръвния серум - 60 минути след интрамускулната инжекция на лекарството или 15 минути след края на венозното приложение;
• остатъчна концентрация - преди въвеждането на следващата доза.

Намирането на пикова концентрация не по-ниска от праговата стойност (Таблица 5-10) показва адекватността на използваната доза аминогликозид. Високите нива на пикова концентрация не са вредни за пациента. Стойността на остатъчната концентрация над терапевтичното ниво показва натрупването на лекарството и опасността от токсични ефекти. В този случай намалете дневната доза или удължете интервала между единичните дози. С еднократно приложение на цялата дневна доза е достатъчно да се определи само остатъчната концентрация.

Той има висока кохлеатоксичност и особено вестибулотоксичност, но е най-малко нефротоксичен от аминогликозидите. Използва се главно само за туберкулоза..

Остарял наркотик. Запазва значението си само при туберкулоза (като лекарство от втора линия).

Основният аминогликозид от второ поколение. В сравнение с канамицин той е по-активен, включително срещу микрофлората, резистентна на аминогликозиди от първо поколение. Действа върху Pseudomonas aeruginosa.

Предупреждения. Понастоящем, поради широко разпространената (често неразумна) употреба на гентамицин, много нозокомиални микроорганизми, предимно Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella, са придобили вторична резистентност към лекарството.

Дозировка. Новородени: парентерално - 5-7,5 mg / kg / ден в 2-3 инжекции.

Деца под 12 години: парентерално - 3-5 mg / kg / ден на 1-2 приема.

Netromycin

Активен срещу определени нозокомиални щамове на грам-отрицателни бактерии, резистентни на гентамицин. В сравнение с гентамицина той има по-малка ототоксичност и нефротоксичност. Дозировка. Парентерално - 4-6,5 mg / kg / ден на 1-2 приема.

Amikin

Той е най-мощният от аминогликозидите. Действа върху много щамове на грам-отрицателни бактерии (включително P.aeruginosa), които са устойчиви на гентамицин и други аминогликозиди от второ поколение. Активен срещу M. tuberculosis.

Използва се за лечение на грам-отрицателни инфекции, причинени от множество резистентна микрофлора. Най-предпочитан сред аминогликозидите за емпирично лечение на нозокомиална пневмония.

Дозировка. Парентерално - 15-20 mg / kg / ден в 1-2 инжекции.

Ако откриете грешка, моля, изберете текст и натиснете Ctrl + Enter.

Аминогликозидите

1. Малка медицинска енциклопедия. - М.: Медицинска енциклопедия. 1991-96 2. Първа помощ. - М.: Голяма руска енциклопедия. 1994. 3. Енциклопедичен речник на медицинските термини. - М.: Съветска енциклопедия. - 1982-1984.

Вижте какво има "Аминогликозиди" в други речници:

Аминогликозиди - Аминогликозидите са група антибиотици, често срещани в химическата структура на които е наличието на амино захар в молекулата, свързана чрез гликозидна връзка с аминоцикличния пръстен. Химическата структура на аминогликозидите също е близка...... Wikipedia

Аминогликозидите са група антибиотици, синтезирани от представители на родовете Acty nomyces и Micromonospora, както и полусинтетични производни (амикацин). В основата на хим. структура лежи 2 дезокси в стрептамин. Механизмът на действие е свързан с нарушаване на синтеза на протеини...... Речник на микробиологията

АМИНОГЛИКОЗИДИ - (аминогликозиди) група антибиотици, ефективни срещу голям брой бактерии. Те включват: гентамицин, канамицин, неомицин и стрептомицин. Поради своята токсичност (страничните ефекти включват увреждане на бъбреците и ушите), тези лекарства...... Обяснителен медицински речник

Аминогликозиди (Aminoglycosides) - група антибиотици, които са ефективни срещу голям брой бактерии. Те включват: гентамицин, канамицин, неомицин и стрептомицин. Поради своята токсичност (страничните ефекти включват увреждане на бъбреците и ухото), тези лекарства се използват само...... Медицински термини

Амикацин - (Амикацин [1])... Уикипедия

Антибиотици - тест за чувствителността на бактериите към различни антибиотици. На повърхността на чашката на Петри, върху която растат бактерии, поставете... Уикипедия

Ваксинация (лекарство) - Ваксинацията е въвеждането на антигенен материал с цел да се предизвика имунитет към заболяване, което ще предотврати инфекцията или ще смекчи последствията от нея. Антигенният материал може да бъде: живи, но атенюирани щамове на микроби; убит (инактивиран)...... Уикипедия

БАКТЕРИАЛНА ПНЕВМОНИЯ - мед. Бактериалната пневмония е остър или хроничен възпалителен процес на долните дихателни пътища с бактериална етиология. Инфекцията може да бъде придобита от общността или болнична (при пациенти, които са били в болницата поне в...... Ръководство за заболяване

Тобрамицин -... Уикипедия

Стрептомицин - (Стрептомицин [1])... Уикипедия

Антибиотици - I Антибиотици (гръцки анти срещу + биос живот), образувани от микроорганизми, висши растения или тъкани на животински организми, както и полусинтетични и синтетични аналози на тези вещества, селективно инхибиращи развитието...... Медицинска енциклопедия

Представители на аминогликозидите

Аминогликозидите са широкоспектърни антибиотици. Действайте върху грам-отрицателните и някои грам-положителни бактерии. Не действайте върху метицилин-резистентните стафилококи.

Аминогликозидите проникват слабо през порите на бактериалната клетъчна стена. Антибиотици (по-специално, пеницилини), които нарушават целостта на клетъчната стена, улесняват проникването на аминогликозиди в бактериалната клетка.

Аминогликозидите проникват в цитоплазмената мембрана на бактериите чрез кислород-зависим активен транспорт (следователно, те са неефективни срещу анаеробни бактерии).

Прониквайки в цитоплазмата на бактериална клетка, аминогликозидите действат върху 30-ата субединица на рибозомите. Нарушават началните етапи на синтеза на протеини върху рибозомите на бактериите. Аминогликозидите нарушават правилното отчитане на тРНК. В резултат на това се присъединяват други аминокиселини на място А (фиг. 83) и се образуват „неправилни“ (нефункционални) протеини, които имат вредно влияние върху цитоплазмената мембрана.

При по-високи дози аминогликозидите нарушават образуването на полизоми. Под влияние на аминогликозидите полизомите се разделят на отделни рибозоми (монозоми), които не са в състояние да се движат по тРНК.

По този начин действието на аминогликозидите нарушава:

1) пропускливост на цитоплазмената мембрана;

2) синтез на бактериални протеини.

Действието на аминогликозидите е бактерицидно.

Аминогликозидите са силно полярни съединения (поликакали). Те практически не се абсорбират в стомашно-чревния тракт, поради което се прилагат мускулно или интравенозно. Не пресичайте кръвно-мозъчната бариера. Проникнете в стъкловидното тяло на окото. Проникнете през плацентата. Във високи концентрации се определят в секретите на жлезите, плевралната течност, в ставите.

Аминогликозидите малко се метаболизират в организма; 50-60% се отделя от бъбреците непроменени. Това допринася за ефективността на аминогликозидите при инфекциозни заболявания на бъбреците и пикочните пътища. В същото време с бъбречна недостатъчност се засилва токсичният ефект на аминогликозидите (ототоксичност, нефротоксичност).

Аминогликозидите се използват главно при тежки инфекции, причинени от чувствителни към аминогликозиди микроорганизми (сепсис, перитонит, инфекции на пикочните пътища, пневмония, рани и изгаряния).

Различават се следните поколения аминогликозиди:

I поколение - стрептомицин, канамицин, неомицин;

II поколение - гентамицин, тобрамицин;

III поколение - амикацин, нетилмицин.

Стрептомицинът (Streptomycin) е първият от откритите антибиотици, ефективни срещу микобактерията туберкулоза. За откриването на стрептомицин С. А. Ваксман (САЩ) през 1952 г. получава Нобелова награда. Той измисли термина "антибиотик".

Стрептомицинът също беше високоефективно лекарство срещу чума, туларемия и бруцелоза. Ефективен срещу коки (пневмококите са сравнително стабилни), хемофилна бацила, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Устойчив на стрептомицинови анаероби, спирохети, рикетсия, Pseudomonas aeruginosa. Стрептомицинът се използва при туберкулоза, туларемия, чума (заедно с доксициклин), бруцелоза, както и пневмония, хронични сложни инфекции на пикочните пътища. Интрамускулно или венозно се прилага.

Kanamycin (Kanamycin) се използва за резистентност на микобактерии към туберкулоза към стрептомицин.

Неомицин (Neomycin) поради по-високата си токсичност се използва само локално. Лекарството не се абсорбира по време на ентерално приложение и може да бъде предписано през устата при ентерит, както и за потискане на чревната микробна флора преди операция.

От аминогликозидите от второ поколение най-често се използва гентамицин..

Гентамицинът (Gentamicin) е ефективен срещу стафилококи, ентерококи, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. За разлика от лекарствата от първо поколение, гентамицинът и други лекарства от второ поколение действат на Pseudomonas aeruginosa. Анаеробни бактерии, менингококи, бледа трепонема, микоплазми, хламидии, легионела са устойчиви на гентамицин. Гентамицинът е неефективен при туберкулоза. Гентамицинът се прилага интрамускулно или венозно (бавно или капково; t_1/2 гентамицин - 2-3 часа); 50-60% от непроменения гентамицин се екскретира от бъбреците.

Гентамицинът се използва при пневмония, белодробен абсцес, сепсис, перитонит, ендокардит, причинен от ентерококи (заедно с бензилпеницилин), остър холецистит и холангит, остър и хроничен пиелонефрит, цистит, простатит, гнойни инфекции на кожата, меките тъкани, костите (остеоми) с инфекции на рани и изгаряния, причинени от чувствителни към гентамицин микроорганизми.

Гентамицинът се използва външно при пиодермия, заразени рани, както и за очна практика при блефарит, конюнктивит под формата на капки за очи (1 капка 4-6 пъти на ден).

Странични ефекти на гентамицин:

- нарушена функция на черния дроб;

- протеинурия, мускулна слабост;

Гентамицинът е противопоказан при миастения гравис..

Тобрамицин (Tobramycin) е подобен по свойствата си и се използва за гентамицин. По-ефективен срещу Pseudomonas aeruginosa. Под формата на лекарството, Tobrex се използва като капки за очи при блефарит, конюнктивит, кератоконюнктивит, иридоциклит.

Аминогликозидите от трето поколение - амикацин, нетилмицин - са сходни по спектър на действие на гентамицин и тобрамицин. Ефективен срещу бактерии, устойчиви на аминогликозиди от I и II поколения.

Амикацин (Amikacin) - аминогликозид с най-широк спектър на действие; Използва се за неефективността на гентамицина. Ефективен срещу Mycobacterium tuberculosis.

Натрупва се в междуклетъчната течност, отделя се от бъбреците с висока концентрация в урината. Амикацин се използва при пневмония, белодробен абсцес, ендокардит, инфекции на бъбреците и пикочните пътища, остеомиелит, инфекция с изгаряне и комплексно лечение на туберкулоза. Интрамускулно или венозно се прилага.

Нетилмицинът (Netilmycin) е подобен по свойства на амикацин.

От останалите аминогликозиди, сисомицин, паромомицин, фрамицетин се използват в медицинската практика.

Сизомицин (Sisomycin) се прилага интрамускулно или интравенозно при инфекции на жлъчните и пикочните пътища, пневмония, менингит, перитонит, сепсис, инфекциозен артрит, остеомиелит.

Паромомицин (Paromomycin) се абсорбира слабо в стомашно-чревния тракт. Назначава се вътре с гастроентерит, ентероколит, салмонелоза, шигелоза, амебиаза, лямблиоза, както и при подготовка за чревна хирургия.

Фрамицетин (Framycetin) е препарат за локално приложение. Под формата на спрей за нос, използван при ринит, ринофарингит, синузит.

Странични ефекти на аминогликозидите:

1) нефротоксичен ефект (увреждане на бъбречните тубули) при продължителна употреба (гентамицин> тобрамицин> амикацин = стрептомицин, нетилмицин);

2) ототоксичен ефект (необратими нарушения на чувствителните клетки на кохлеята и вестибуларния апарат):

- увреждането на слуха често се причинява от амикацин, нетилмицин, тобрамицин;

- вестибуларни нарушения (замаяност, атаксия, дисбаланс) често причиняват амикацин, стрептомицин, гентамицин; ототоксичният ефект на аминогликозидите е значително засилен, когато се комбинира с бримкови диуретици (фуросемид и др.), които също имат ототоксични свойства;

- нарушения на невромускулното предаване (те предотвратяват навлизането на йони на Са 2+ в краищата на моторните нервни влакна по време на деполяризация на пресинаптичната мембрана); може да засили ефекта на курариформите;

Аминогликозидите са противопоказани при миастения гравис.

СЪВРЕМЕННИ АМИНОГЛИКОЗИДИ: ВАЖНОСТ В ИНФЕКЦИОННАТА ПАТОЛОГИЯ, ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ДЕЙСТВИЕ

* Коефициент на въздействие за 2018 г. според RSCI

Списанието е включено в Списъка на рецензираните научни публикации на Висшата атестационна комисия.

Прочетете в новия брой

От откриването на стрептомицин до наши дни, аминогликозидите са запазили своето значение като ефективно лечение на инфекции, причинени главно от грам-отрицателни микроорганизми. Практическото значение на аминогликозидите се дължи на широк спектър от антибактериално действие и активност срещу микобактериите. Новите аминогликозиди са високо ефективни срещу Pseudomonas aeruginosa и други неферментативни грам-отрицателни бактерии.

От откриването на стрептомицин до наши дни, аминогликозидите са запазили своето значение като ефективно лечение на инфекции, причинени главно от грам-отрицателни микроорганизми. Практическото значение на аминогликозидите се дължи на широк спектър от антибактериално действие и активност срещу микобактериите. Новите аминогликозиди са високо ефективни срещу Pseudomonas aeruginosa и други неферментативни грам-отрицателни бактерии.

След откриването на стрептомицин, аминогликозидите запазват значението си като ефективно средство при лечението на инфекции, причинени предимно от грам-отрицателни микроби. Практическата стойност на аминогликозидите се дължи на широк спектър от тяхното антибактериално действие и активност срещу микобактериите. По-новите аминогликозиди са много ефективни срещу Pseudomonas aeruginosa и други неферментативни грам-отрицателни бактерии.

I.P. Фомина, професор, ръководител на лабораторията за експериментална химиотерапия, Държавен научен център по антибиотици, Москва
I.P. Фомина, професор, ръководител на лаборатория за експериментална химиотерапия Държавен изследователски център по антибиотици, Москва

От откриването и въвеждането през 1944 г. на първия представител на тази група, стрептомицин, до наши дни аминогликозидите запазват своето значение като най-ефективното средство за лечение на инфекции, причинени главно от грам-отрицателни микроорганизми..
Общото наименование "аминогликозиди" е взето за тази група съединения поради факта, че техните молекули съдържат амино захари, свързани с агликоновата част на молекулата (обикновено циклохексанови производни) с гликозидна връзка.
Популярността на аминогликозидите и тяхното практическо значение в медицината се дължат на широк спектър от антимикробно действие върху повечето грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми, активност срещу микобактерии и някои протозои; нови аминогликозиди - срещу Pseudomonas aeruginosa и други неферментативни грам-отрицателни бактерии. Важните характеристики на действието на аминогликозидите включват тяхната активност срещу повечето патогени на опасни инфекциозни заболявания..
Таблица 1. Сравнителна антимикробна активност на съвременните аминогликозиди [1, 2, 3 - обобщение]

Аминогликозидите действат бактерицидно върху микробната клетка, са инхибитори на синтеза на протеини на нивото на рибозомите. Най-често срещаният механизъм на резистентност към аминогликозидите е производството на резистентни бактерии от ензими, които инактивират тези антибиотици (фосфо-, ацетил-, аденилилтрансферази). Всички аминогликозиди имат сходни фармакологични и фармакокинетични характеристики, причиняват нежелани реакции, подобни по проявление и честота на поява (ото-, нефротоксични, мускулни релаксанти и др.).
Аминогликозидите се класифицират в три групи (според времето на въвеждане в лекарството и характеристиките на спектъра на действие):

• аминогликозиди от първо поколение (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин);
• съвременни аминогликозиди (гентамицин - първият представител на тази група, открит през 1962 г. от М. Вайнщайн и последващите естествени антибиотици от тази група - сизомицин, тобрамицин);
• полусинтетични аминогликозиди (амикацин, нетилмицин, дибекацин, исепамицин и др.).

Първият от аминогликозидите, въведени в медицината, стрептомицинът запазва своето значение като лекарство от първа линия в схеми за комбинирана терапия при различни форми на туберкулоза, особено опасни инфекции (чума, туларемия), в комбинирана терапия за стрептококов ендокардит и някои други инфекции. Други аминогликозиди от първо поколение, поради високата си токсичност и пропуски в спектъра на действие, практически са загубили своето значение като средство за системно лечение на инфекции и се използват главно локално, в редки случаи, през устата, по време на стерилизация на червата преди операция на дебелото черво или за селективно обеззаразяване. Съвременните аминогликозиди, въпреки разширяването на арсенала на антибиотичната терапия поради нови цефалоспорини, карбапенеми, флуорохинолони, все още са ефективни при лечение на тежки форми на инфекциозни и възпалителни заболявания [1, 2].

1. Антимикробен спектър на аминогликозиди

В момента гентамицинът е лекарство по избор при лечението на тежки форми на инфекциозни и възпалителни заболявания, причинени от чувствителни към него микроорганизми. Действа бактерицидно върху микробната клетка и е активен срещу културите в покой и подложени на пролиферация. Бактерицидният ефект на гентамицина се засилва, когато се комбинира с пеницилини или цефалоспорини, включително когато се добавя в суб-инхибиторни концентрации. Синергизмът с бета-лактамните антибиотици се разпростира върху всички останали аминогликозиди..
Гентамицинът притежава широк антимикробен спектър и висока активност срещу грам-положителни микроорганизми (Staphylococcus), повечето грам-отрицателни (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter ап., патогенни ентеробактерии Salmonella spp., Shigella spp.). Умерено податлив на този антибиотик стрептококова група D, Str. пневмонии, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. Основната разлика между гентамицин и аминогликозидите от поколение I е неговата активност срещу Pseudomonas aeruginosa. Действа синергично, когато се комбинира с бензилпеницилин, ампицилин срещу Str. feacalis, Str. пиогени, Listeria monocytogenes; с азлоцилин, пиперацилин срещу Pseudomonas aeruginosa, с цефалоспорини срещу Klebsiella [1].
Основният проблем, който възниква при лечението на тежки инфекции и усложнява използването на аминогликозиди като средство за емпирична терапия, е резистентността към гентамицин. Това е особено важно да се има предвид, когато е необходимо незабавно да се започне лечение на тежки форми на болнична инфекция, причинени от многорезистентни щамове; инфекции при пациенти с неутропения, т.е. в случаите, когато аминогликозидите са незаменим компонент на комбинираната атибиотична терапия. Резистентни на гентамицин щамове с доста висока честота се откриват сред болнични щамове Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus и др..
Важна характеристика на антимикробния спектър на гентамицина е неговата активност срещу бруцела, францицела, йерсиния. Щамовете на тези патогени, устойчиви на неговото действие, не се откриват в клиниката. Те обаче лесно могат да бъдат конструирани in vitro..
По-голямата част от щамовете на Campylobacter jejuni, C. fetus са чувствителни към гентамицин, както и към други аминогликозиди (амикацин, сизомицин, нетилмицин и др.), Което е в основата на възможността за ефективно използване на тази група антибиотици при системното лечение на тежки инфекции, причинени от тези патогени. Въпреки чувствителността към гентамицин, Legionella spp. in vitro е неефективен при лечението на легионелоза.
Всички видове грамотрицателни анаероби, които не образуват спори (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis и други бактероиди от други видове; спорообразуващите анаероби са умерено чувствителни или устойчиви на гентамицин) проявяват естествена устойчивост на гентамицин и други аминогликозиди) и затова се лекуват при инфекции, които се смесват и поради това се прилагат при лечение на инфекции в комбинация с антианаеробни антибиотици (клиндамицин, цефокситин, метронидазол), с които е синергичен. Гентамицинът не действа върху Myco бактерии spp. в клинично значими концентрации; гъбите, повечето протозои, също са устойчиви на неговото действие; умерена чувствителност се проявява от Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2].
Механизмите на резистентност към аминогликозидите са многобройни и се появяват, както следва:
1. Нарушение на свързването на рибозомни протеини поради намаляване на афинитета на аминогликозиди или промяна в естеството на взаимодействието им с аминоацилна транспортна РНК върху рибозомата.
2. Намалено навлизане в клетката поради нарушаване на антибиотичните транспортни системи (промени в цитохромната система, дихателните хинони, електроннотранспортните системи и др.).
3. Ензимно инактивиране на антибиотици. Този тип резистентност има най-голямо клинично значение; кодирани от плазмидни гени. Бързият трансфер на R-плазмиди от клетка в клетка (чрез конюгиране, трансдукция, интеграция в хромозомата и др.) Осигурява широко разпространение на резистентни на гентамицин щамове, особено сред Ps. aeruginosa и Enterobacteriaceae. Наличието на R-плазмиди в клетката определя производството на ензими, които модифицират аминогликозидите чрез ацетилиране, аденилиране или фосфорилиране.
За разлика от бета-лактамазите, аминогликозидин-активиращите ензими не се секретират в извънклетъчното пространство и не влияят на лекарството извън клетката. Тези ензими са разположени в периплазменото пространство или в цитоплазмата на клетката..
Модифицираните аминогликозиди не са в състояние да проникнат в цитоплазмената мембрана и не се свързват с рибозоми, т.е. могат да се окажат безразлични агенти, които не променят клетъчния метаболизъм.
Естествените аминогликозиди са по-склонни да се инактивират от ензимите..
Най-малко три ацетилтрансферази могат да участват в процеса на ацетилиране на гентамицин: AAC-2 ', AAC-3 и AAC-6', които се произвеждат от различни видове грам-отрицателни бактерии, AAS-6 'и ентерококи; amikacin е модифициран само от AAS-6 '.
Сред основните аденилилтрансферази: ANT-2 '', ANT-3 '' се намират в повечето грам-отрицателни бактерии, ANT-4 'и ANT-6 - само в стафилококи. Нито един от аденилиращите ензими в тази група не е в състояние да инактивира амикацин..
В резистентни щамове на грам-отрицателни микроорганизми са открити повече от шест вида фосфотрансферази. Гентамицинът се фосфорилира само от един ензим от тази група (APH-2``), фосфорилиращите ензими не действат върху амикацин.
По този начин, гентамицинът може да бъде модифициран с поне 5 от ензимите, представени тук, амикацин само с един (AAC-6 '), който се намира в Ps щамове. aeruginosa и Acinetobacter spp. Широката гама от ензими, които инактивират гентамицина, е основната причина за по-високата честота на разпределение на резистентните щамове на грам-отрицателни бактерии.
Систематично наблюдение на честотата на освобождаване на резистентни на гентамицин Staph. aureus се появява в средата на 70-те години.
Тези щамове обикновено са резистентни към повечето други антибиотици (пеницилини, тетрациклини, стрептомицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, еритромицин, клиндамицин и др.). Такива стафилококи са носители на R-плазмиди, кодиращи производството на 3 вида инактивиращи ензими: AAD-4 ', APH-3 и APH-2' '.
Някои щамове на Staph. ауреус, подобно на грам-отрицателни бактерии, резистентността към гентамицин може да се дължи и на намаляване на проникването на антибиотика в клетката, нарушение на механизмите на неговия транспорт. Такава резистентност е резултат от хромозомни мутации, при стафилококи тя включва целия набор от аминогликозиди, използвани в клиниката, включително амикацин.
Други грам-положителни коки (Streptococcus pyogenes, група B Streptococcus), хемолитични стрептококи (S. viridans) са устойчиви на гентамицин и на всички останали аминогликозиди частично или напълно.
Активността на гентамицин или стрептомицин в комбинация с бензилпеницилин е синергична за стрептококи групи A и B, Str. viridans, S. faecalis, умерено чувствителен или устойчив на гентамицин, диапазонът на колебания с минимална инхибиторна концентрация (MIC) от 5 до 125 μg / ml.
За щамове на S. faecalis с високи нива на резистентност към гентамицин и други аминогликозиди, определени чрез производството на ензими, модифициращи аминогликозиди (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), комбинацията на гентамицин с бензилпеницилин, гентамицин с ампицилин или други аминогликозиди -лактамните антибиотици обикновено не проявяват синергизъм. S. faecium с ниски или високи нива на резистентност към гентамицин се държи подобно на S. faecalis [1, 3, 5].
Сравнителна антимикробна активност на гентамицин и други съвременни аминогликозиди срещу опортюнистични микроорганизми и някои патогенни ентеробактерии е представена в табл. 1. Следват характеристиките на действието на други аминогликозиди.

Антимикробният спектър на този антибиотик се характеризира с някои характеристики на действие: той е малко по-активен в сравнение с гентамицина срещу Ps. Aeruginosa; резистентност към тобрамицин в резистентни на гентамицин щамове на Ps. aeruginosa непълен кръст. Щамовете на този микроорганизъм с ниско ниво на резистентност към гентамицин (IPC 16-32 μg / ml) остават чувствителни към тобрамицин, докато на високо ниво (MPC гентамицин повече от 128 μg / ml) са устойчиви на тобрамицин. Други неферментиращи грам-отрицателни бактерии (Acinetobacter spp.) Също са малко по-чувствителни към тобрамицин, отколкото към гентамицин [6].
По отношение на стафилококите тобрамицинът се характеризира с пълна кръстосана резистентност с гентамицин. Други грам-положителни коки (Str. Pyogenes, стрептококи от група В, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) в повечето случаи са резистентни към тобрамицин.
Ентерококите (Str. Faecalis, Str. Faecium) са по-устойчиви на тобрамицин, отколкото на гентамицин [7].

Характеристика на действието на този антибиотик в сравнение с гентамицина е малко по-високата му активност срещу ентеробактерии, особено Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Някои щамове на Ps. aeruginosa, Staph. ауреус. Той е по-малко активен от тобрамицин срещу Ps. aureginosa. Сизомицин-резистентни щамове на Ps. аеругиноза в повечето случаи резистентна на гентамицин, тобрамицин, като същевременно поддържа чувствителност към амикацин [8].

1.4. Нетилмицин. N-етилово производно на сизомицин

Спектърът на действие на нетилмицина е подобен на гентамицина и други представители на тази група аминогликозиди, въпреки това някои резистентни на гентамицин ентеробактерии остават податливи на нетилмицин, особено сред Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Нетилмицинова активност срещу Ps. aeruginosa е по-слаба от тази на gentamicin, но по-висока от последната по отношение на Serratia marcescens. Честотата на изолиране на чувствителни към нетилмицин щамове сред резистентни на гентамицин варира в широки граници. Гентамицин-резистентните ентеробактерии в 70% от случаите са чувствителни към амикацин, а в 14% към нетилмицин [9].

Таблица 2. Ситуации, при които се изисква фармакокинетичен мониторинг на аминогликозидите [11, модифициран]

Показания за контрол на фармакокинетиката на аминогликозидите

микроорганизъм
	гентамицин	тобрамицин	сизомицин	нетилмицин	амикацин
E. Coli
K. pneumoniae
Ентеробактер аерогени
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P.rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Пс. Aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Стафилокок. ауреус
Стафилокок. Epidermidis
Чести са	специален
Продължителност на употребата е повече от 5 дни.	Хронична бъбречна недостатъчност
Несигурност на клиничните резултати	Преходна промяна в бъбречната екскреторна функция
Висока температура	Хронична амбулаторна перитонеална диализа
Конституционни или патологични отклонения (затлъстяване, изтощение, увеличени обеми на извънклетъчна течност и др.)	Недоносеност, изгаряния, кистозна фиброза, липса на лечебен ефект, ранни признаци на нефротототоксичност и др..

1.5. Амикацин. Полусинтетично производно на канамицин А

Основната характеристика на амикацин е запазването на чувствителността към неговото действие на повечето резистентни на гентамицин щамове на ентеробактерии, Ps. аеругиноза и други неферментиращи грам-отрицателни бактерии, Staph. ауреус, коагулаза-отрицателни стафилококи [10]. Той е синергичен, подобно на други аминогликозиди с антисептични пеницилини (азлоцилин, пиперацилин), по отношение на Ps. аеругия: 2:

II. Фармакокинетика на аминогликозидите

Съвременните аминогликозиди са почти сходни по фармакокинетични свойства: те се абсорбират слабо, когато се приемат перорално и локално (не повече от 2% от приетата доза).
Използват се при системни инфекции само парентерално, интрамускулно или интравенозно. Времето на полуживот (T1 / 2) на тази група антибиотици е от 1,5 до 3 часа. Добре се разпределя в тъканите и телесните течности на пациента; екскретира се от бъбреците чрез гломерулна филтрация.
В нарушение на отделителната функция на бъбреците се натрупват в тялото на пациента с увеличаване на полуживота [1, 2].
Фармакокинетакът на аминогликозидите е описан подробно на примера на гентамицина с необходимите добавки за други представители на групата.

Таблица 3. Фармакокинетика на аминогликозидите при нормална бъбречна функция [1, 2, 5 - обобщение)

Средната единична доза, mg / kg

Максималната дневна доза, mg / kg

T_1/2, з
(с нормална бъбречна функция)

Кръвна концентрация, mcg / ml *

Лекарство
	амикацин
Гентамицин
нетилмицин
Sizomycin
Тобрамицин
* За изясняване на схемите за въвеждане определят стойностите на макс и С мин в кръвта в динамика. Кръвни проби за определяне на С макс избран 30 минути след интрамускулна инжекция, 1 час след интрамускулна инжекция.

Гентамицин. Традиционният метод на приложение е интрамускулно или венозно приложение. При интрамускулно приложение на гентамицин в доза от 1,5-2 mg / kg пикова концентрация (С _макс ) възлиза на 3,4 μg / ml с колебания от 2 до 5 μg / ml; в доза от 5 mg / kg С стойност _макс варира от 10-12 μg / ml. Ниво на антибиотици 6 часа след приложение (С _мин ) беше 0,5-1 µg / ml.
Фармакокинетиката на гентамицин и други аминогликозиди зависи от дозата. Увеличаването на приложената доза лекарства се придружава от пропорционално повишаване на кръвните им нива. За аминогликозидите променливостта на фармакокинетичните параметри е характерна.
С въвеждането на същата доза, потенциално токсични нива в кръвта (10-14 µg / ml) за естествени аминогликозиди могат да бъдат открити средно при 10% от пациентите, концентрации по-ниски от необходимите за адекватна терапия (2-3 µg / ml), особено с освобождаването на умерено чувствителни патогени (MIC 1-2 mg / ml), открити при 25% от пациентите или повече.
Най-предвидимите нива на лекарства в кръвта (най-малка вариабилност) са характерни за амикацин и нетилмицин. Непрекъснатото фармакокинетично наблюдение е единственият начин за оптимизиране на лечението, който ви позволява да коригирате отклоненията от средните фармакокинетични параметри и да изключите създаването на токсични или субтерапевтични нива в кръвта.
Тъй като гентамицин, подобно на други аминогликозиди, се отделя от човешкото тяло чрез бъбреците чрез гломерулна филтрация, основният принос за променливостта на антибиотичната фармакокинетика се осъществява от състоянието на бъбречната екскреторна функция (свързани с възрастта отклонения или поради патологични промени). Тези и много други фактори показват необходимостта от фармакокинетичен контрол за адекватна аминогликозидна терапия (Таблица 2)..

Концентрацията на гентамицин в кръвта също зависи от хематокрита (поради проникването на антибиотика и адсорбцията върху тях в червените кръвни клетки). Нивата на антибиотици при фебрилни пациенти са по-ниски, отколкото при нормална телесна температура; с висока скорост наркотикът се елиминира при наркомани, с по-малка - при бременни жени и други [9]. При пациенти със сепсис и други тежки инфекции високата смъртност често е резултат от неправилно дозиране и недостатъчни нива на антибиотици в кръвта (поради преходна нарушена бъбречна екскреторна функция). Режимите на лечение с гентамицин и други аминогликозиди във всеки случай трябва да бъдат коригирани, така че С _макс варира от 6-8 μg / ml, С _мин - 1,5-2 μg / ml (таблица 3) [12].
В условията на количествено определяне на антибиотичната чувствителност (с установяването на стойността на IPC) е възможно да се предскаже ефективността на избрания режим на лечение с гентамицин. Произвежда се чрез установяване на оптималното съотношение между известната стойност на C _макс (8 µg / ml със стандартна доза антибиотик) и MIC за изолиран патоген (2 µg / ml). Стойността на това съотношение, осигуряваща бърз бактерициден ефект, трябва да бъде най-малко 4 (Cmax / IPC). Когато се изолират патогени със стойност на MIC 3,2 - 6,4 µg / ml, това съотношение е 8 / 3,2 - 2,5 или 8 / 6,4-1,2, т.е. при тези условия лечението може да бъде неефективно, Корекция на показателите чрез увеличаване на дозата гентамицин и следователно концентрацията му в кръвта е невъзможна поради ниския химиотерапевтичен индекс на лекарството. Тези примери показват, че ефективната терапия с гентамицин е възможна само ако са изолирани силно чувствителни патогени (MPC не повече от 1,6 µg / ml) [13].
Интравенозно приложение. Обичайният метод за интравенозно приложение на гентамицин е неговата инфузия в обем на разтворителя от 50-100 ml за 20-30 минути на всеки 8 часа. Този метод на приложение е особено препоръчителен от гледна точка на по-добра поносимост. Бързи интравенозни инжекции (болус) на лекарството са възможни в рамките на 2-3 минути.
Фармакокинетичният профил в този случай е близък до този, наблюдаван при интрамускулно приложение на антибиотик, обаче, могат да се открият значителни колебания на С._макс (10-12,5 μg / ml), които се поддържат в продължение на 10-15 минути, последвано от понижение до 8-9 μg / ml за час. Има наблюдения за създаването на още по-високи "пикове на непосредствена концентрация" (18-20 µg / ml) след бързо интравенозно приложение с спад в нивото до 5 µg / ml за 60 минути. Показано е неблагоприятното въздействие на такива преходно високи нива върху слуховия апарат (развитие на синдром на Мениере, слухови нарушения), което изчезва без последствия, ако концентрациите в кръвта бързо се понижат [14].
Предимствата на бавната интравенозна инфузия са минималната променливост на пиковите концентрации в кръвта и силната прилика с фармакокинетичната крива на антибиотика, когато се прилага мускулно.
При деца от първите дни на живота и особено при недоносени деца екскрецията на гентамицин рязко се забавя. T1 / 2 при деца с телесно тегло при раждане 1500 g е 11,5 часа, 2000 g е 8 часа, повече от 2000 g е 5 часа. _макс при интрамускулно приложение на антибиотик при деца от първата седмица от живота в доза 1,5 mg / kg е 2,5 μg / ml, при доза 4 mg / kg - 4 μg / ml.
Концентрацията на лекарството в кръвта на деца на 4 седмици от живота е малко по-висока и достига 4,3 μg / ml при доза 2,5 mg / kg; при терапевтична концентрация (0,6-1,5 µg / ml), тя се открива в рамките на 12 часа, при многократно приложение не се натрупва. Кинетиката на гентамицина при капково интравенозно приложение е близка до тази, наблюдавана при интрамускулно приложение. При бързо интравенозно приложение концентрациите в кръвта намаляват по-бързо и Т _1/2 съкратен до 3,5 часа в сравнение с 6-7 часа, когато се прилага интрамускулно на деца от същата възрастова група (Таблица 4) [1].
Фармакокинетиката на гентамицин и други аминогликозиди рязко се променя, когато се нарушава отделителната функция на бъбреците: циркулацията на лекарството в тялото на пациента се удължава, концентрацията му в кръвта и тъканите се повишава до нива, които надвишават безопасните нива. Има много начини за коригиране на схемите на терапия с гентамицин, които са насочени към удължаване на интервалите между приложението и намаляване на поддържащите дози. Във връзка с линейната връзка между Т _1/2 концентрация на гентамицин и серумен креатинин (Ccr), предлага се формула за изчисляване на интервалите на дозиране (ID). И така, при пациенти с бъбречна недостатъчност, гентамицин в еднократна доза 80-120 mg (за деца - 2,5 mg / kg) може да се прилага интравенозно или интрамускулно с временен идентификатор, равен на два пъти стойността на T1 / 2, умножена по ID. Например, като се вземе предвид степента на бъбречна недостатъчност, оценена чрез серумен CCr (10 mg%), ID е 10 x 4 x 2 = 80 часа. Алтернатива на удължаването на интервалите между администрациите може да бъде намаляване на дозата на лекарството с постоянен идентификатор. Така че, ако началната доза на гентамицин е 1,5 - 2,5 µg / mg, тогава следващата доза след 12 h се изчислява по формулата: Прогнозна доза - Clcr x обичайна дневна доза [15].
Чрез коригиране на дозите концентрацията на лекарството в кръвта, съответстваща на или малко по-висока от стойността на MPC за много чувствителни аеробни грам-отрицателни бактерии, се избира доста точно. Предложени са многобройни номограми и формули за изчисляване, с помощта на които е възможно да се определят дозите и интервалите между администрациите, което позволява прогнозиране_макс антибиотик в нива 5 - 10 µg / ml и С _мин - 1,5-2 mcg / ml. Всички тези подходи обаче не изключват необходимостта от фармакокинетичен мониторинг чрез пряко определяне на концентрацията на лекарството в кръвта.
При периодична хемодиализа, поради добрата диализируемост на гентамицина (50% за 6-8 часа хемодиализа), трябва да се следи нивото на антибиотик в кръвта по време на тази процедура. За поддържане на терапевтичните нива се препоръчва да се прилага 1 mg / kg антибиотик след всяка сесия на хемодиализа [12].
Фармакокинетиката на промяната на гентамицина при тежки заболявания, като муковисцидоза. Това се дължи на значително увеличаване на обема на разпределение и увеличаване на плазмения клирънс на лекарството. Препоръчителните дози гентамицин при такива пациенти са по-високи, отколкото в обикновени ситуации, и лечението се индивидуализира във всеки случай под контрола за определяне на концентрацията на антибиотик в кръвта [16].

Гентамицинът практически не се свързва със серумните протеини (0 - 25%). Свързването на гентамицина, подобно на други аминогликозиди, с протеините се увеличава с намаляване на концентрацията на двувалентни йони (калций и магнезий).
Гентамицинът се разпределя добре в тъканите и течностите на пациента. Концентрацията на лекарството в плеврални, синовиални, перикардни, асцитни течности е около 50% от тази, открита в кръвния серум; в перитонеален ексудат с бактериален перитонит - 70% от нивото в кръвта.
Концентрацията на гентамицин в бронхиалната секреция е само 25 - 40% от постигнатата в кръвта, обаче нивото на лекарството намалява бавно.
Прониква през плацентата, пъпната връв съдържа 25 - 30% от нивото в майчината кръв. Намира се в тъканите на плода, когато се използва за терапевтични цели при майката; в тъканите на бъбреците се натрупва; концентрации на антибиотик в белите дробове, сърцето, скелетните мускули достигат терапевтични; в тъканите на бъбреците се натрупва.
Гентамицинът, подобно на други аминогликозиди, се натрупва в тъканите на бъбреците (главно в кортикалния слой) в количества от 40% от общото съдържание в тъканите и телесните течности. Концентрацията на антибиотика в кортикалния слой може да бъде 100 пъти или повече от тази, открита в кръвния серум; в мозъчното вещество и папилите на бъбреците концентрацията му е по-ниска, отколкото в кората; лекарството се намира в тъканите на бъбреците в рамките на 25-30 дни след последната инжекция. Дългосрочното персистиране на аминогликозидите в бъбречната тъкан може да бъде както благоприятен фактор при лечението на пиелонефрит, така и неблагоприятен и да допринесе за прояви на нефротоксичност. От останалите фармакокинетични характеристики на гентамицин трябва да се отбележи проникването му в кухината на вътрешното ухо. Концентрациите на лекарства в перилимфа и ендолимфа са по-ниски, отколкото в кръвния серум, но след прекратяване на инжектирането той се намира тук в субтерапевтична концентрация (1 mg / ml) за 15 или повече дни [2, 3, 5].
Гентамицинът се отделя от тялото чрез гломерулна филтрация в активна форма. Бъбречният антибиотичен клирънс е 60 ml / min. През първите два дни се освобождава 40% от приложената доза, през следващите дни - 85%, което може да показва наличието на извънбъбречни механизми на екскреция. Когато се лекува с гентамицин (в еднократна доза 2,5 mg / kg), концентрацията на лекарството в урината е около 40-50 µg / ml със значителни колебания в нивото в зависимост от състоянието на отделителната функция на бъбреците. Ако се наруши, концентрацията в урината се повишава до 500 mcg / ml или повече (при пациенти с уремия). С жлъчката, гентамицинът и други аминогликозиди се отделят леко, концентрацията на лекарството в него е 30 - 40% от нивото в кръвта.

Таблица 4. Препоръчителни схеми за използване на аминогликозиди при нормална бъбречна функция [5, 12.15 - обобщение)

Антибиотик *
	възрастни, деца над 14 години	деца под 14 години
амикацин,	0,5 г на всеки 8 до 12 часа (максимум дневно	5 - 7,5 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум
Мускулната,	доза - 1,5 g). С въвеждането 1 път на ден	дневна доза - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
венозно	1 - 1,5 g след 24 часа	след 24 h
Гентамицин,	0,5 до 1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум	1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум дневно
Мускулната,	дневна доза - 5 mg / kg). С въвеждането на 1 път	доза - 4 mg / kg)
венозно	на ден 3 - 4 mg / kg след 24 часа
Sizomycin,	0,5 до 1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа	1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум дневно
Мускулната,	(максимална дневна доза - 4 mg / kg)	доза - 4 mg / kg)
венозно
нетилмицин,	0,5-1 mg / kg на всеки 8-12 часа (максимум	1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум дневно
Мускулната,	дневна доза - 5 mg / kg). С въвеждането	доза 5 mg / kg) след 24 часа
венозно	1 път на ден 3-4 mg / kg след 24 часа
Тобрамицин,	1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум	1 mg / kg на всеки 8 до 12 часа (максимум дневно
Мускулната,	дневна доза - 5 mg / kg). С въвеждането на 1 път	доза 5 - 6 mg / kg след 24 часа
венозно	на ден, 4,5 mg / kg след 24 часа
* Дневната доза аминогликозиди се коригира при бъбречна недостатъчност, при новородени с нормално телесно тегло и недоносени. ** Възможно е да се увеличи дневната доза до 6 - 7 mg / kg по здравословни причини.

III. Показания за употреба и препоръчителни схеми на лечение

Основните показания за използването на съвременни аминогликозиди са тежки инфекции, причинени главно от грам-отрицателни патогени (сепсис, септичен ендокардит, остър и хроничен остеомиелит в остър стадий, тежки инфекции на кожата и меките тъкани, инфекции на дихателните пътища и др.). Аминогликозидите са показани и ефективно използвани за профилактика и лечение на следоперативни усложнения.
Всички лекарства от тази група се използват според общите показания. В предходните 15 години преди въвеждането на третото поколение цефалоспорини и флуорохинолони в клиничната медицина, аминогликозидите са антибиотици с първи избор при лечението на основните форми на гнойно-септични заболявания, те не са само насочена, но и емпирична терапия.

Понастоящем сред аминогликозидите само амикацин може да служи като емпирична терапия при спешни състояния, тъй като повече от 70% от грам-отрицателните и грам-положителни щамове на микроорганизми остават чувствителни към неговото действие. Назначаването на други аминогликозиди при лечението на тежки процеси е възможно само след потвърждаване на чувствителността към гентамицин и други нови представители на тази група от екскретираните патогени, в противен случай може да е неефективно.

Парентералните аминогликозиди са едно от най-ефективните лечения за сепсис, генерализирани форми на инфекции на рани и изгаряния, перитонит и постоперативни гнойни усложнения при възрастни и деца. Предвид полимикробната етиология на инфекцията на раните, постоперативни гнойни усложнения при възрастни и деца. Като се вземат предвид полимикробната етиология на раневата инфекция, постоперативните гнойни усложнения, задължителният анаеробно-аеробен състав на асоциации с различни форми на перитонит и други, аминогликозидите се предписват според показанията в комбинация с бета-лактами и анти-анаеробни антибиотици.
Аминогликозидите са ефективни и широко използвани при лечението на тежки инфекции при пациенти с неутропения. Въпреки въвеждането на цефалоспорини от 3-то и 4-то поколение, съвременните флуорохинолони в медицината, те в комбинация с бета-лактами не отстъпват на най-новите антибиотици в монотерапията по ефективността на лечението на такива пациенти.
Таблица 5. Препоръчителни схеми на лечение с аминогликозиди за бъбречна недостатъчност (възрастни) [2, 3, 5 - обобщение]

Интервал между администрациите, з; креатининов клирънс, ml / min

Антибиотик, начална единична доза *, mg / kg